4a O 47/10 – Makuladegeneration

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Düsseldorfer Entscheidung Nr.:  1746

Landgericht Düsseldorf
Urteil vom 10. November 2011, Az. 4a O 47/10

I. Die Klage wird, soweit die Parteien den Rechtsstreit nicht überein-stimmend für erledigt erklärt haben, abgewiesen.

II. Die Kosten des Rechtsstreits werden der Klägerin auferlegt.

III. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 Prozent des jeweils zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
Die Sicherheitsleistung kann auch durch eine unwiderrufliche, unbedingte, unbefristete und selbstschuldnerische Bürgschaft einer in der Europäischen Union als Zoll- oder Steuerbürgin anerkannten Bank oder Sparkasse erbracht werden.

Tatbestand:

Die Klägerin, welche ursprünglich als „A Limited“ firmierte, ist Mitinhaberin des europäischen Patents EP 0 774 XXX B1 (im Folgenden: Klagepatent), wobei die Klägerin hinsichtlich des der weiteren Mitinhaberin B zustehenden Teils des Klagepatents exklusive Lizenznehmerin ist. Das Klagepatent wurde am 10.07.1991 unter Inanspruchnahme der Priorität der GB 9015XXX vom 10.07.1990, der GB 9022XXX vom 19.10.1990, der GB 9024XXX vom 12.11.1990, der GB 9104XXX vom 06.03.1991 sowie der GB 9110XXX vom 15.05.1991 in englischer Verfahrenssprache angemeldet. Die Ver-öffentlichung der Erteilung des Klagepatents erfolgte am 30.01.2002. Der deutsche Teil des Klagepatents (DE 691 32 XXX T2) ist am 10.07.2011 abgelaufen. Mit Schriftsatz vom 03.02.2010 hat die Beklagte zu 2) Nichtigkeitsklage erhoben, über die bisher nicht entschieden wurde.

Das Klagepatent trägt die Bezeichnung „Methode zur Herstellung von filamen-tösen, antikörper-präsentierenden Bakteriophagenpartikeln durch Ver-wendung von Phagemiden und die dadurch hergestellten Bakteriophagenpartikel“ („Phagemid-based method of producing filamentous bacteriophage particles displaying antibody molecules and the corresponding bacteriophage particles“). Die Klägerin beruft sich vorliegend auf eine Verlet-zung von Patentanspruch 8, der auf die Patentansprüche 5 – 7 rückbezogen ist. Patentanspruch 5 lautet in der eingetragenen deutschen Übersetzung:

„Verfahren zur Herstellung eines filamentösen Bakteriophagen-Teil-chens, auf dessen Oberfläche ein Bindungsmolekül präsentiert wird, das für ein bestimmtes Target-Epitop oder -Antigen spezifisch ist, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:

das Erzeugen einer Population filamentöser Bakteriophagen-Teil-chen, auf deren Oberfläche eine Population von Bin-dungsmolekülen präsentiert wird, die eine Bandbreite von Bindungsspezifitäten aufweisen, worin die Bindungsmoleküle Fab-Antikörpermoleküle sind, die sich an das Target-Epitop oder -Antigen binden können, und worin jedes filamentöse Bakteriophagen-Teilchen ein Phagemid-Genom enthält, das Nucleinsäure mit einer Nucleotidsequenz umfasst, die für das Bindungsmolekül kodiert, das von der Nucleinsäure exprimiert wird und auf der Oberfläche der Teilchen präsentiert wird,

das Selektieren bezüglich eines filamentösen Bakteriophagen-Teil-chens, auf dem ein Bindungsmolekül mit einer gewünschten Spezi-fität präsentiert wird, durch Kontaktieren der Population filamentöser Bakteriophagen-Teilchen mit einem Target-Epitop oder -Antigen, so dass einzelne Bindungsmoleküle, die auf dem filamentösen Bakte-riophagen-Teilchen präsentiert werden, sich mit der gewünschten Spezifität an das Target-Epitop oder -Antigen binden.“

Patentanspruch 6 ist wie folgt gefasst:

„Verfahren nach Anspruch 5, das zusätzlich das Abtrennen gebun-dener filamentöser Bakteriophagen-Teilchen vom Target-Epitop oder -Antigen umfasst.“

Des Weiteren weist Patentanspruch 7 folgende Fassung auf:

„Verfahren nach Anspruch 6, das zusätzlich das Gewinnen abge-trennter filamentöser Bakteriophagen-Teilchen umfasst, auf denen ein Bindungsmolekül mit der gewünschten Spezifität präsentiert wird.“

Schließlich lautet Patentanspruch 8:

„Verfahren zur Herstellung eines Bindungsmoleküls, das für ein be-stimmtes Target-Epitop oder -Antigen spezifisch ist, wobei das Ver-fahren umfasst:

die Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 7;

das Isolieren von Nucleinsäure, die für das Bindungsmolekül kodiert, von abgetrennten filamentösen Bakteriophagen-Teilchen, die nach dem Verfahren nach Anspruch 7 gewonnen wurden;

das Insertieren von Nucleinsäure, die für das Bindungsmolekül ko-diert, oder eines Fragments oder Derivats davon mit Bindungsspezi-fität für das Target-Epitop oder -Antigen, in einem rekombinanten System; und

das Erzeugen des Bindungsmoleküls oder Fragments oder Derivats davon mit Bindungsspezifität für das Target-Epitop oder -Antigen im rekombinanten System, getrennt von den filamentösen Bakteriopha-gen-Teilchen.“

Die Beklagte zu 1) bietet an und vertreibt für die Beklagte zu 2), deren 100-pro-zentiges Tochterunternehmen sie ist, in der Bundesrepublik Deutschland unter anderem über die Internetseite www.A.de das Arzneimittel „A“, welches den Wirkstoff D enthält (im Folgenden: angegriffene Ausführungsform). „A“ dient insbesondere der Behandlung der feuchten altersbedingten Makuladegeneration, einer Augenerkrankung, die zum Sehverlust führen kann. Der aktive pharmazeutische Bestandteil in „A“ ist D, das während der Entwicklung auch als „Y0317“ bezeichnet wurde. Es handelt sich bei D um ein Antiköperprodukt (bzw. genauer den Fab-Teil eines Antikörpers), das an den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) bindet und ihn dadurch blockiert. Dies verhindert die unerwünschte Neubildung von Gefäßen in der Netzhaut und den damit einhergehenden Verlust an Sehkraft.

D wurde von dem Unternehmen B, Inc. im Zeitraum 1995 bis 1997 in den USA entwickelt und wird dort ebenfalls produziert. B, Inc. ist Inhaberin mehrerer Pa-tente, die unter anderem das Antikörperprodukt D sowie ein Verfahren zur Her-stellung von D betreffen. Die Beklagten vermarkten „A“ in Lizenz von B, Inc.

Nach Auffassung der Klägerin verletzen die Beklagten durch den Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform in Deutschland das Klagepatent, da es sich bei D um ein unmittelbares Verfahrenserzeugnis im Sinne von § 9 S. 2 Nr. 3 PatG handele. Während der Entwicklung von D habe B, Inc. siebenmal das Phage Display Verfahren nach dem Klagepatent angewandt. Dass es sich bei D um ein unmittelbares Verfahrenserzeugnis handele, werde bereits dadurch bestätigt, dass das Deutsche Patent- und Markenamt in Bezug auf das den Gegenstand des Parallelverfahrens bildende Patent EP 2 055 XXX B1 für D ein ergänzendes Schutzzertifikat erteilt habe, obwohl die Beklagte zu 2) im Schutzzertifikats-Erteilungsverfahren zweimal Stellung genommen und sich dabei im Wesentlichen auf die gleiche Argumentation wie im Verletzungsverfahren berufen habe.

Nachdem das Klagepatent am 10.07.2011 abgelaufen ist, hat die Klägerin ih-ren ursprünglich gestellten Unterlassungsantrag für erledigt erklärt und die übrigen Anträge mit der Maßgabe gestellt, dass sich diese ausschließlich auf Handlungen beziehen, die bis einschließlich 10.07.2011 begangen wurden. Die Beklagten haben sich der teilweisen Erledigungserklärung unter Verwahrung gegen die Kostenlast angeschlossen.

Die Klägerin beantragt daher zuletzt,

I. die Beklagten zu verurteilen, der Klägerin Rechnung zu legen, in welchem Umfang die Beklagten pharmazeutische Zusammenset-zungen, die das durch ein Verfahren zur Herstellung eines Bin-dungsmoleküls, das für ein bestimmtes Target-Epitop oder -Antigen spezifisch ist, unmittelbar hergestellte Erzeugnis enthalten, wobei das Verfahren umfasst:

1.1 das Erzeugen einer Population filamentöser Bakteriophagen-Teilchen, auf deren Oberfläche eine Population von Bindungsrnolekülen präsentiert wird, die eine Bandbreite von Bindungsspezifitäten aufweisen, worin die Bindungsmoleküle Fab-Antikörper sind, die sich an das Target-Epitop oder -Anti-gen binden können, und worin jedes filamentöse Bakteriopha-gen-Teilchen ein Phagemid-Genom enthält, das Nucleinsäure mit einer Nucleotidsequenz umfasst,

die für das Bindungsmolekül kodiert, das von der Nucleinsäure exprimiert und auf der Oberfläche der Teilchen präsentiert wird;

1.2 das Selektieren bezüglich eines filamentösen Bakteriophagen-Teilchens, auf dem ein Bindungsmolekül mit einer gewünschten Spezifität präsentiert wird, durch Kontaktieren der Population filamentöser Bakteriophagen-Teilchen mit ei-nem Target-Epitop oder -Antigen, so dass einzelne Bindungs-moleküle, die auf den filamentösen Bakteriophagen-Teilchen präsentiert werden, sich mit der gewünschten Spezifität an das Target-Epitop oder -Antigen binden;

1.3 das Abtrennen gebundener filamentöser Bakteriophagen-Teil-chen vom Target-Epitop oder -Antigen;

1.4 das Gewinnen abgetrennter filamentöser Bakteriophagen-Teil-chen, auf denen ein Bindungsmolekül mit der gewünschten Spezifität präsentiert wird;

1.5 das Isolieren von Nucleinsäure, die für das Bindungsmolekül kodiert, von abgetrennten filamentösen Bakteriophagen-Teil-chen;

1.6 das Insertieren von Nucleinsäure, die für das Bindungs-molekül kodiert, oder eines Fragments oder Derivats davon mit Bindungsspezifität für das Target-Epitop oder -Antigen, in einem rekornbinanten System; und

1.7 das Erzeugen des Bindungsmoleküls oder Fragments oder De-rivats davon mit Bindungsspezifität für das Target-Epitop oder -Antigen im rekombinanten System, getrennt von den filamentösen Bakteriophagen-Teilchen,

in der Bundesrepublik Deutschland im Zeitraum 28.02.2002 bis ein-schließlich 10.07.2011 angeboten, in Verkehr gebracht oder ge-braucht oder zu den genannten Zwecken entweder eingeführt oder besessen haben, und zwar unter Angabe

a) der Menge der erhaltenen der bestellten Erzeugnisse sowie der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer sowie der bezahlten Preise,

b) der einzelnen Lieferungen und Bestellungen, aufgeschlüsselt nach Liefer- und Bestellmengen, -zeiten und -preisen und Ty-penbezeichnungen sowie der Namen und Anschriften der Ab-nehmer, einschließlich der Verkaufsstellen, für welche die Er-zeugnisse bestimmt waren,

c) der einzelnen Angebote, aufgeschlüsselt nach Angebotsmen-gen, -zeiten und -preisen und Typenbezeichnungen sowie der Namen und Anschriften der Angebotsempfänger,

d) der betriebenen Werbung, aufgeschlüsselt nach Werbe-trägern, deren Auflagenhöhe, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet,

e) der nach den einzelnen Kostenfaktoren aufgeschlüsselten Gestehungskosten und des erzielten Gewinns,

wobei Angaben zu den Einkaufspreisen sowie den Verkaufsstellen nur für die Zeit seit dem 01.09.2008 zu machen sind, wobei die Be-klagten hinsichtlich der Angaben zu Ziffern a) und b) die Rechnungen in Kopie vorzulegen haben, wobei geheimhaltungswürdige Details außerhalb der rechnungs-pflichtigen Daten geschwärzt werden dürfen,

und wobei den Beklagten nach ihrer Wahl vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften ihrer nichtgewerblichen Abnehmer und der Angebotsempfänger statt der Klägerin einem von der Klägerin zu bezeichnenden, zur Verschwiegenheit verpflichteten vereidigten Wirtschaftsprüfer mitzuteilen, sofern die Beklagten dessen Kosten tragen und ihn ermächtigen und verpflichten, der Klägerin darüber Auskunft zu erteilen, ob ein bestimmter Angebotsempfänger in der Rechnungslegung enthalten ist;

II. festzustellen, dass die Beklagten als Gesamtschuldner verpflichtet sind, der Klägerin allen Schaden zu ersetzen, der ihr durch die in Ziffer I. bezeichneten, im Zeitraum vom 28.02.2002 bis einschließlich 10.07.2011 begangenen Handlungen entstanden ist und noch entstehen wird;

III. die Beklagten zu verurteilen, die bis zum 10.07.2011 in ihrem unmit-telbaren oder mittelbaren Besitz oder Eigentum befindlichen, unter Ziffer I. bezeichneten Erzeugnisse zu vernichten oder nach ihrer Wahl an einen von ihnen zu benennenden Treuhänder zum Zwecke der Vernichtung auf ihre – der Beklagten – Kosten herauszugeben.

Die Beklagten beantragen,

die Klage abzuweisen,

hilfsweise: den Rechtsstreit bis zur rechtskräftigen Entscheidung über die gegen das Klagepatent eingereichte Nichtigkeitsklage auszusetzen.

Die Klägerin ist dem Aussetzungsantrag in der Sache entgegen getreten.

Die Beklagten tragen im Wesentlichen vor, bei dem hier streitgegen-ständlichen Patentanspruch 8 des Klagepatents handele es sich um einen sog. „Durchgriffsanspruch“ („Reach Through“). Mit solchen Ansprüchen werde typischerweise versucht, über die eigentliche Erfindung hinaus, die etwa ein Testverfahren betreffe, Schutz für kommerziell interessante Produkte zu erlangen, bei deren Herstellung das Testverfahren genutzt worden sei, und zwar auch dann, wenn die Erfindung keinen wirklichen Beitrag zur Beschaffenheit oder Herstellung der Produkte leiste. Bei dem beanspruchten „Phage Display“ handele es sich um ein Auswahlverfahren (Screening-Verfahren) und damit um ein reines Forschungswerkzeug, mit dem Bindungsmoleküle aufgrund ihrer Bindungseigenschaften ausgewählt werden könnten. Geltend gemacht werde aber nicht ein Patentschutz für dieses Werkzeug – das Screening-Verfahren wurde und werde (unstreitig) nicht von den Beklagten und ihrer Lieferantin im Geltungsbereich des Klagepatents angewandt – sondern für jegliche Verwendung der aufgrund der Anwendung des Werkzeugs erhaltenen Produkte. Die Klägerin unternehme den Versuch, über ein Screening-Verfahren Schutz für die bei dem Screening aufgefundenen Produkte zu erlangen und diesen Schutz weiterhin auch noch auf solche Produkte auszudehnen, deren Vorstufen bei dem Screening ausgewählt worden seien.

Des Weiteren werde D auch nicht laufend unter Anwendung des patentgemä-ßen Verfahrens produziert. Soweit Phage Display-Schritte bei der komplexen Entwicklung von D angewandt worden seien, sei dies lange vor der Erteilung der Klagepatente erfolgt. Die Anwendung der Phage-Display-Schritte sei schon aus diesem Grund nicht rechtswidrig, für die Benutzung des Gegenstandes einer offengelegten Patentanmeldung bestehe allenfalls ein Entschädigungsansprüch, der hier mangels deutscher Übersetzung der Offenlegungsschrift jedoch ebenfalls ausscheide. Zudem sei die Entwicklung von D in den USA erfolgt, wo seinerzeit kein Patentschutz bestanden habe.

Ferner sei D jedoch auch nicht das unmittelbare Produkt eines Phage Display-Verfahrens. Phage Display-Verfahren hätten vielmehr lediglich eine Rolle ge-spielt, um Vorstufen von D zu erhalten. Bei diesen Bindungsmolekülen handele es sich um die Moleküle Y0238-3 und Y0243-1. Auf diese Weise sei auch die genetische Information (Nukleinsäure) für die Vorstufen erhalten und isoliert worden. Die genetische Information sei in ein rekombinantes System eingeführt worden, um die genannten Bindungsmoleküle zu exprimieren. Die genetische Abwandlung von Y0238-3 und Y0243-4 zum Y0313-1 und schließlich zum bindungsstärkeren D sei jedoch später nach der Expression im rekombinanten System erfolgt. Dabei seien durch Analyse der exprimierten Bindungsmoleküle gewonnene Informationen herangezogen worden, wobei das endgültige Molekül D durch Manipulation von Y0313-1 erhalten worden sei, indem in Y0313-1 weitere Mutationen eingeführt worden seien. Die Entwicklung lasse sich daher wie folgt darstellen:
Die sich an das Selektieren der Bindungsmoleküle Y0238-3 und Y-0243-1 an-schließenden Verfahrensschritte würden das Zwischenprodukt verändern und in einen neuen Stoff umwandeln, dessen chemische und physikalische Eigenschaften und Verwendbarkeiten andere als diejenigen der Zwischenprodukte seien. D sei ein neues Molekül und weise gegenüber den Zwischenprodukten Y0238-3 und Y-0243-1 Änderungen in der Aminosäuresequenz in Bereichen auf, die für die Bindung wesentlich seien. Infolgedessen sei die Bindungsstärke von D dem Wachstumsfaktor VEGF gegenüber im Vergleich zu den Zwischenprodukten stark erhöht. Insbesondere aufgrund dieser erhöhten Bindungsstärke könne Y0317 als therapeutischer Antikörper eingesetzt werden.

Im Übrigen sei das patentgemäße Verfahren bei der Entwicklung von D auch nicht zum Einsatz gekommen.

Insbesondere verlange Merkmal 1.1. der nachfolgenden Merkmalsgliederung, dass eine Gruppe von Bindungsmolekülen präsentiert werde, die eine Band-breite von Bindungsspezifitäten aufweise. Unter eine Population von Bin-dungsmolekülen, die eine Bandbreite von Bindungsspezifitäten aufweisen, sei somit eine Population von verschiedenen Molekülen zu verstehen, die jeweils an einen anderen Bindungspartner binden. Von der Bindungsspezifität sei jedoch die Bindungsaffinität, das heißt die Stärke der Bindung zwischen zwei Bindungsmolekülen, zu unterscheiden. Letztere sage nichts über die Bindungsspezifität aus. Bei den bei der Entwicklung von D eingesetzten Verfahren sei jedoch eine Bandbreite von Bindungsaffinitäten präsentiert worden.

Darüber hinaus verlange Merkmal 1.1.2. der nachfolgenden Merkmalsgliede-rung, dass jedes filamentöse Bakteriophagen-Teilchen ein Phagemid-Genom enthalte, das Nukleinsäure mit einer Nukleotidsequenz umfasse, die für das Bindungsmolekül kodiere. Nach diesem Merkmal sei es erforderlich, dass im Verfahren keine fehlerhaft gereiften Bakteriophagen-Teilchen ohne Phagemid-Genom erzeugt würden, also Teilchen, die nicht die vollständige genetische Information einschließlich der Information für das Bindungsmole-kül enthalten. Das im Klagepatent beanspruchte Verfahren sei also da-hingehend verbessert, dass eine Ausschlussquote Genom-freier Phagen-Teilchen vermieden werde. In den durch die Klägerin herangezogenen Dokumenten finde sich jedoch keine Aussage, dass jedes Bakteriophagen-Teilchen der erzeugten Population ein Phagemid-Genom enthalte. Für den Fachmann sei anhand der Dokumente vielmehr klar, dass dort routinemäßig auch fehlerhaft gereifte Bakteriophagen-Teilchen ohne Phagemid-Genom erzeugt würden. Dies habe seinen Grund darin, dass die angewandte Technik mit einem sogenannten Helferphagen arbeite, der genetische Information für bestimmte native Phagenproteine beisteuere, aber nicht die genetische Information für ein Bindungsmolekül enthalte. Bei der Phagenbildung werde nun in vielen Fällen das Genom des Helferphagen in die sich bildende Phagenhülle gepackt. Die so entstandenen Phagen würden kein Phagemid-Genom mit der genetischen Information für das Bindungsmolekül enthalten.

Überdies würden die durch die Klägerin vorgelegten Dokumente auch keinen Isolierungsschritt zum Isolieren von Nukleinsäure im Sinne von Merkmal 1.5. der nachfolgenden Merkmalsgliederung offenbaren. Die Klägerin könne sich insoweit nicht lediglich darauf berufen, es handele sich bei dem Isolieren um eine „routinemäßige Handlung“. Anspruchsgemäß müsse die Isolierung viel-mehr nach dem Abtrennen und Gewinnen der selektierten Bakteriophagen-Teilchen gemäß der Merkmale 1.3. und 1.4. erfolgen, und zwar aus den nach diesen Schritten erhaltenen Bakterien.

Im Übrigen fehle es insbesondere auch an einer Verwirklichung der Merkmale 1.6. und 1.7. der nachfolgenden Merkmalsgliederung, da D gegenüber den Bindungsmolekülen Y0238-3 und Y0243-1 gerade Sequenzänderungen in den sog. CDR-Bereichen aufweise. Diese Bereiche würden auch als die die Komplementarität bestimmenden Bereiche bezeichnet („Complementary Determining Region“). Sie spielten für die Spezifität des Antikörpers die ent-scheidende Rolle und würden den Bereich darstellen, der für die große Bin-dungsvariabilität der Antikörper an eine Vielzahl von Antigenen verantwortlich sei. Eine Änderung dieser Bereiche gehe zwangsläufig mit einer Änderung der Bindungseigenschaften einher. Zudem sei D auch deshalb nicht als Derivat im Sinne des Patentanspruchs anzusehen, weil nach der technischen Lehre des Klagepatents der Begriff „Derivat“ so zu verstehen sei, dass die Deri-vatisierung bereits vor dem Einführen der Nukleinsäure in das rekombinante System auf der Ebene der isolierten Nukleinsäure erfolgen müsse. Der Klagepatentanspruch umfasse demgegenüber keinesfalls Änderungen, die wiederum das Isolieren der Nukleinsäure des Bindungsmoleküls aus dem rekombinanten System erfordern, um im Anschluss an die rekombinante Herstellung eine Derivatisierung vorzunehmen.

Schließlich werde sich das Klagepatent im Nichtigkeitsverfahren auch nicht als rechtsbeständig erweisen. Der Inhalt von Patentanspruch 8 gehe über den Inhalt der Stammanmeldung hinaus. Zudem offenbare Patentanspruch 8 die beanspruchte Erfindung nicht so deutlich und vollständig, dass ein Fachmann sie ausführen könne. Darüber hinaus werde Patentanspruch 8 des Klagepatents im Stand der Technik auch naheliegend offenbart, wobei das Klagepatent insbesondere auch die Priorität der als Prioritätsdokumente aufgeführten Schriften nicht wirksam in Anspruch nehme.

Die Klägerin tritt diesem Vorbringen entgegen.

Zunächst handele es sich bei dem beanspruchten Verfahren um ein Herstel-lungsverfahren, das sich nicht in einem Screening-Verfahren erschöpfe. Viel-mehr sei es für die Erfindung essentiell, dass vor der Selektion eine Population neuer Moleküle, nämlich die „Phagen-Antikörper“, bereitgestellt würden. Zudem werde durch ein reines „Screening-Verfahren“ nicht die Verbindung des Bindemoleküls mit der Erbinformation ermöglicht, die das Bindungsmolekül kodiere. Schließlich ermögliche ein reines „Screening-Verfahren“ auch nicht die Herstellung des erstmals identifizierten und selektierten Antikörper-Fragments (oder eines Derivats davon) aus der isolierten Nukleinsäure aus dem Phagen-System. Ein Screening-Verfahren stelle dementsprechend lediglich die Information über die Bindungseigenschaften des Bindungsmoleküls selbst bereit. Die Selektion durch das klagepatentgemäße Phage Display-Verfahren weiche somit signifikant und in vorteilhafter Weise dadurch von dem einen Screening-Verfahren ab, dass der Klon, der das gewünschte Bindungsmolekül herstelle, direkt und unmittelbar aus einer Population ausgewählt werden könne und somit gleichzeitig die genetische Information selektiert werde und zur industriellen Produktion im großtechnischen Maßstab des Bindungsmoleküls oder Derivats davon verwendet werden könne.
Des Weiteren seien durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens aus einer großen Zahl der Mitglieder der Ausgangspopulation geeignete Vorstufen von D erhalten worden, so dass die Erfindung einen wesentlichen Beitrag zur Herstellung von D geleistet habe. Dass Verfah-rensschritte im Ausland stattgefunden hätten, sei dabei ebenso unschädlich wie die Tatsache, dass einzelne Verfahrensschritte vor der Erteilung des Klagepatents erfolgt seien. Letzteres sei unstreitig nicht für das Erzeugen des Bindungsmoleküls bzw. Fragments oder Derivats hiervon im rekombinanten System der Fall, die bis heute stattfinde. Für eine Verletzung des Klagepatents durch ein unmittelbares Verfahrenserzeugnis spiele es demgegenüber keine Rolle, wann oder wo die Produkte hergestellt worden seien.

Darüber hinaus handele es sich bei D auch um ein unmittelbares Produkt des beanspruchten Verfahrens. Die Durchführung des klagepatentgemäßen Her-stellungsverfahrens führe nach Merkmal 1.4. der nachfolgenden Merkmalsgliederung zur Gewinnung abgetrennter filamentöser Bakteriophagen-Teilchen, auf denen „ein Bindungsmolekül“ mit der gewünschten Spezifität (hier: VEGF) präsentiert werde. Dieses „Bindungsmolekül“ sei hier einerseits Y0243-1 und andererseits Y0238-3. Im Anschluss werde dann die Nukleinsäure, die für das Bindungsmolekül, also für Y0243-1 bzw. Y0238-3, kodiere, von den abgetrennten filamentösen Bakteriophagen-Teilchen isoliert. Die nachfolgenden Schritte nach Merkmalen 1.6. und 1.7. würden zwei alternative Vorgehensweisen umfassen, nämlich einerseits die Verwendung der unveränderten Nukleinsäure, die für Y0243-1 bzw. Y0238-3 kodiere, zur Herstellung des Bindungsmoleküls im rekombi-nanten System und andererseits die Verwendung eines Deriviats oder Fragmentes dieser Nukleinsäure. Vorliegend sei D das „Derivat“ sowohl von Y0243-1 als auch von Y0238-3. Die Tatsache, dass Y0313-1 als Teil eines De-rivatisierungsprozesses erzeugt werde, ändere nichts daran, dass D ein Derivat im Sinne der Merkmale 1.6. und 1.7. sei.
Ferner wäre D auch dann, wenn man unterstellen wollte, dass „Bindungsmolekül“ im Sinne des einleitenden Teils des Patentanspruchs wäre hier nicht D, sondern dessen beide Vorläufermoleküle Y0243-1 und Y0238-3, ein unmittelbares Produkt des beanspruchten Herstellungsverfahrens. Die Bindungsmoleküle Y0243-1 und Y0238-3 würden sich bereits nach dem Vortrag der Beklagten von D und der Zwischenstufe Y0313-1 durch ihre Bindungsstärke unterscheiden. Wie sich aus den durch die Klägerin vorgelegten Dokumenten ergebe, betrage die Bindungsstärke von D gegen-über Y0243-1 in etwa das 7-fache, gegenüber Y0238-3 sei sie in etwa auf das 2-fache erhöht. Diese Erhöhung stelle im Vergleich zum Ausgangspunkt des Herstellungsverfahrens das Ergebnis einer kontinuierlichen Verbesserung eben dieser Bindungsspezifität dar.

Darüber hinaus sei das patentgemäße Verfahren bei der Herstellung von D auch zum Einsatz gekommen. Insbesondere umfasse der Begriff „Bandbreite von Bindungsspezifitäten“ patentgemäß auch eine „Bandbreite von Bindungsaffinitäten“. Zudem bedeute die Formulierung „jedes filamentöse Bakteriophagen-Teilchen…“ nicht, dass sämtliche hergestellten Teilchen die durch den Patentanspruch aufgestellten Kriterien erfüllen müssten. Vielmehr könnten auch Teilchen hergestellt werden, die keine Bindungsmoleküle auf ihrer Oberfläche präsentieren und/oder kein Phagemid-Genom enthalten. Diese Teilchen würden einfach aus der Population ausgeschlossen.

Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Par-teien gewechselten Schriftsätze nebst Anlagen sowie auf das Protokoll der mündlichen Verhandlung Bezug genommen.
Entscheidungsgründe:
Die zulässige Klage hat in der Sache keinen Erfolg. Der Klägerin stehen die geltend gemachten Ansprüche auf Unterlassung, Rechnungslegung, Schadenersatz und Vernichtung aus Art. 64 EPÜ i. V. m. §§ 139 Abs. 1 und 2, 140a, 140b PatG, §§ 242, 259 BGB nicht zu, da die Beklagten bei der Entwicklung und Herstellung von D von der technischen Lehre des Klagepatents keinen Gebrauch gemacht haben.
I.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Bestandteilen von spezifischen Bindungspaaren sowie die durch diese Verfahren hergestell-ten biologischen Bindemoleküle.

Wie das Klagepatent einleitend ausführt, stellte das Aufkommen von monoklo-nalen Antikörpern aufgrund ihrer hohen Spezifität für ein bestimmtes Antigen einen bedeutenden technischen Durchbruch mit wichtigen sowohl wissenschaftlichen als auch wirtschaftlichen Konsequenzen dar. Monoklonale Antikörper würden herkömmlicherweise hergestellt, indem eine immortalisierte Säugetierzelllinie etabliert werde, die aus einer einzelnen, Immunglobuline produzierenden Zelle, die eine Form eines biologisch funktionellen Antikörpermoleküls mit einer bestimmten Spezifität sekretiere, stamme. Da die Antikörper herstellende Säugetierzelle immortalisiert sei, seien die Eigenschaften des Antikörpers von Charge zu Charge reproduzierbar. Die Schlüsseleigenschaften monoklonaler Antikörper seien deren Spezifität für ein bestimmtes Antigen und die Reproduzierbarkeit, mit der sie hergestellt werden könnten.

Strukturell umfasse der einfachste Antikörper (lgG) vier Polypeptidketten, zwei schwere (H) Ketten und zwei leichte (L) Ketten, die durch Disulfidbindungen miteinander verbunden seien (siehe Fig. 1).
Die leichten Ketten würden in zwei unterschiedlichen Formen, die kappa (K) und lambda (2v) genannt würden, existieren. Jede Kette weise eine konstante Region (C) und eine variable Region (V) auf. Jede Kette sei in eine Reihe von Domänen aufgeteilt. Die leichten Ketten hätten zwei Domänen, wobei eine der C-Region und die andere der V-Region entspreche. Die schweren Ketten wür-den vier Domänen aufweisen, wobei eine der V-Region entspreche und drei Domänen (1,2 und 3) sich in der C-Region befinden würden. Der Antikörper habe zwei Arme (jeder Arm stelle eine Fab-Region dar), wobei jeder davon eine VL- und eine VH-Region aufweise, die miteinander assoziiert seien. Es sei dieses Paar der V-Regionen (VL und VH), das sich von einem Antikörper zu einem anderen unterscheide (aufgrund der Aminosäuresequenzvariationen), und welche gemeinsam für die Erkennung des Antigens und die Bereitstellung einer Antigenbindestelle (ABS) verantwortlich seien. Noch detaillierter sei jede V-Region aus drei komplementaritäts-bestimmenden Regionen (CDR) aufgebaut, die von vier Gerüst- (framework-) Regionen (FR) getrennt würden. Die CDR‘s seien der variabelste Teil der variablen Regionen und würden die entscheidende Antigenbindefunktion erfüllen. Die CDR-Regionen würden aus potentiellen Keimliniensequenzen über einen komplexen Vorgang erhalten, an dem Re-kombination, Mutation und Selektion beteiligt seien.

Es habe sich gezeigt, dass die Antigenbindefunktion von Fragmenten eines ganzen Antikörpers erfüllt werden könne. Obwohl die zwei Domänen des Fv-Fragments von verschiedenen Genen kodiert würden, sei gezeigt worden, dass es durch rekombinante Verfahren möglich sei, einen synthetischen Linker herzustellen, der es ihnen ermögliche, als einzelne Proteinkette hergestellt zu werden.

Obwohl monoklonale Antikörper, deren Fragmente und Derivate enorme Vorteile mit sich gebracht hätten, gebe es nach wie vor eine Anzahl von damit verbundenen Einschränkungen.

Zunächst seien die therapeutischen Anwendungen monoklonaler Antikörper, die von menschlichen, immortalisierten Zelllinien hergestellt würden, sehr viel-versprechend für die Behandlung eines weiten Bereichs von Erkrankungen. Allerdings seien menschliche Zelllinien, die immortalisierte Antikörper produzieren, sehr schwierig zu erhalten und würden eine geringe Ausbeuten an Antikörpern ergeben (etwa 1 pg/ml). Im Gegensatz dazu würden Nagetierzelilinien hohe Mengen an Antikörpern (etwa 100 pg/mI) ergeben. Die wiederholte Verabreichung dieses fremden Nagetierproteins an Menschen könne jedoch zu schädlichen Überempfindlichkeitsreaktionen führen. Daher seien diese, aus Nagetieren stammenden, monoklonalen Antikörper zumeist nur eingeschränkt therapeutisch verwendbar.

Des Weiteren sei es ein Schlüsselaspekt bei der Isolierung der monoklonalen Antikörper, wieviele verschiedene Klone der antikörperproduzierenden Zellen mit verschiedenen Spezifitäten praktisch etabliert und geerntet werden könnten, im Vergleich dazu, wieviele theoretisch geerntet werden müssen, um eine Zelle zu isolieren, die Antikörper mit den gewünschten Spezifitätseigenschaften produziert.

Dieses Problem sei in einem gewissen Ausmaß bei Labortieren durch die Ver-wendung von Immunisierungsmodellen vermindert worden. Wenn man mono-klonale Antikörper mit einer Spezifität gegen ein bestimmtes Epitop herstellen möchte, werde ein Tier mit einem Immunogen, das dieses Epitop exprimiert, immunisiert. Das Tier baue dann eine Immunreaktion gegen das Epitop auf und es gebe eine Vermehrung von Lymphozyten, die Spezifität gegen dieses Epitop aufweisen würden. Aufgrund dieser Vermehrung der Lymphozyten mit der gewünschten Spezifität werde es einfacher, diese im Ernteverfahren auf-zufinden. Dieser Ansatz sei jedoch nicht in allen Fällen erfolgreich, da möglicherweise ein geeignetes lmmunogen nicht zur Verfügung stehe. Weiters sei, wenn man menschliche monoklonale Antikörper herstellen möchte (z.B. zur therapeutischen Verabreichung wie oben besprochen), solch ein Ansatz praktisch oder ethisch nicht durchführbar.

In den letzten Jahren, so das Klagepatent weiter, seien diese Probleme zum Teil durch die Anwendung von rekombinanten DNA-Verfahren zur Isolierung und Produktion von z.B. Antikörpern und Fragmenten von Antikörpern mit Antigenbindefähigkeit, in Bakterien wie z.B. E.coli in Angriff genommen worden.

Dieser einfache Ersatz von immortalisierten Zellen durch Bakterienzellen als “Fabrik“ vereinfache die Verfahren zur Herstellung großer Mengen von Binde-molekülen beträchtlich. Ferner gebe ein rekombinantes Produktionssystem Raum für die Herstellung von zurechtgeschnittenen Antikörpern und Fragmenten davon. Beispielsweise sei es möglich, chimäre Moleküle mit neuen Kombinationen von Binde- und Effektorfunktionen, “humanisierte“ Antikörper (z.B. variable Regionen aus Mäusen kombiniert mit konstanten Domänen aus Menschen, oder Antikörper-CDR‘s aus Mäusen auf menschliche FR aufgepfropft) und neue Antigenbindemoleküle zu produzieren. Außerdem weise die Verwendung der Polymerasekettenreaktions- (“polymerase cham reaction“, PCR-) Amplifikation zur Isolierung von antikörper- produzierenden Sequenzen aus Zellen (z.B. Hybridome und B-Zellen) ein großes Potential zur Beschleunigung des Zeitmaßstabs, mit dem Spezifitäten isoliert werden können, auf. Amplifizierte VH- und VL-Gene würden direkt in Vektoren zur Expression in Bakterien oder Säugetierzellen kloniert. Von Bakterien sekretierte lösliche Antikörperfragmente würden dann auf Bindeaktivität gescreent.

Wie das Produktionssystem, das auf immortalisierten Zellen basiere, weise jedoch auch das rekombinante Produktionssystem noch den Nachteil des zuvor diskutierten Selektionsproblems auf und vertraue daher auf die Immunisierung, um den Anteil an Zellen mit der gewünschten Spezifität zu erhöhen. Außerdem könnten einige dieser Verfahren die Screeningproblerne verschlimmern. Beispielsweise würden große getrennte Bibliotheken der H- und L-Ketten aus immunisierten Mäusen hergestellt und vor dem Screenen nach einem statistischen Kombinationsverfahren miteinander kombiniert. Jedoch gehe dabei die in jeder Zelle enthaltene Information, nämlich die ursprüngliche Paarung einer bestimmten L-Kette mit einer bestimmten H-Kette, verloren. Dies führe zum Verlust einiger der durch die Verwendung von Immunisierungstechniken bei Tieren erlangten Vorteile. Derzeit würden nur Bibliotheken, die aus einzelnen VH-Domänen stammen, diesen Nachteil nicht aufweisen. Da jedoch nicht alle Antikörper-VH-Domänen Antigen binden könnten, müssten mehr gescreent werden. Zusätzlich verbleibe das zu lösende Problem, viele verschiedene Spezifitäten in Prokaryoten direkt zu screenen.

Somit bestehe ein Bedarf an einem Screeningsystem, das eines oder mehrere der obigen oder andere Probleme vermindere oder beseitige. Das ideale Sys-tem würde das Ernten einer sehr großen Anzahl an Spezifitäten (z.B.: 106 und mehr), ein rasches Sortieren bei jeder Klonierungsrunde und einen raschen Transfer des für das Bindemolekül kodierenden genetischen Materials von einer Stufe des Produktionsprozesses zur nächsten Stufe gestatten.

Die attraktivsten Kandidaten für diesen Screeningtyp wären prokaryotische Organismen (da diese schnell wachsen, einfach handzuhaben seien und eine große Anzahl an Klonen gebildet werden könne), die an ihrer Oberfläche eine funktionelle Bindedomäne exprimieren und aufweisen, z.B. einen Antikörper, Rezeptor, Enzym usw.

Im UK-Patent GB-2137631B würden Verfahren zur Co-Expression der Gene der variablen H- und L- Ketten von Immunoglobulinen in einer einzigen Wirts-zelle offenbart. Doch das Protein sei intrazellulär exprimiert worden und sei unlöslich gewesen. Ferner habe das Protein eine ausgedehnte Verarbeitung erfordert, um Antikörperfragmente mit Bindeaktivität zu bilden. Dies habe zu einem Material mit nur einem Bruchteil der Bindeaktivität geführt, die für Antikörperfragmente bei dieser Konzentration erwartet worden sei. Es sei bereits gezeigt worden, dass Antikörperfragmente mit dem geeigneten Signalpeptid durch bakterielle Membranen sekretiert werden könnten mit einem darauffolgenden Anstieg der Bindeaktivität der Antikörperfragmente. Diese Verfahren würden das Screenen der einzelnen Klone auf Bindeaktivität in derselben Art wie die monoklonalen Antikörper aus Mäusen erfordern.

Wie das Klagepatent weiter ausführt, sei jedoch nicht gezeigt worden, wie eine funktionelle Bindedomäne, z.B. ein Antikörper, Antikörperfragment, Rezeptor, Enzym, etc., auf der Oberfläche des Bakteriums in einer Konfiguration, die das Ernten, z.B. seiner Antigenbindefragmente, und die Selektion auf Klone mit gewünschten Eigenschaften gestatte, gehalten werden könne. Zu einem großen Teil sei dies deshalb der Fall, weil die Oberfläche des Bakteriums eine komplexe Struktur aufweise. Bei den gram-negativen Organismen gebe es eine Außenwand, was die Position weiter kompliziere. Darüber hinaus sei nicht gezeigt worden, dass sich zum Beispiel eine Antikörperdomäne korrekt falte, wenn sie als Fusion mit einem Oberflächenprotein von Bakterien oder Bakteriophagen exprimiert werde.

Bakteriophagen seien für diesen Screeningtyp attraktive, mit Prokaryoten ver-wandte Organismen. Im Allgemeinen weise ihre Oberfläche eine relativ einfa-che Struktur auf, sie könnten leicht in großer Zahl gezüchtet werden, seien der praktischen Handhabung, die bei vielen potentiellen Massenscreenprogrammen angewendet werde, leicht zugänglich, und würden die genetische Information für ihre eigene Synthese innerhalb einer kleinen einfachen Verpackung tragen. Die Schwierigkeit habe darin bestanden, praktisch das Problem zu lösen, wie Bakteriophagen auf diese Weise verwendet werden könnten.

Die WO 88/06630 habe vorgeschlagen, dass der Bakteriophage λ ein geeigne-tes Vehikel für die Expression von Antikörpermolekülen sei. Jedoch fehle es an einer Offenbarung der Art und Weise der Ausführung dieser Idee. Beispielsweise zeigt die WO 88/06630 nicht, dass irgendwelche Sequenzen

(a) als Fusion mit dem λ -Gen exprimiert worden seien;
(b) auf der Oberfläche von λ exprimiert worden seien;
(c) so exprimiert worden seien, dass das Protein biologische Aktivität beibehalte.

Ferner sei nicht gezeigt worden, wie man nach geeigneten Fusionen screene. Da die λ-Virionen innerhalb der Zelle angeordnet würden, werde das Fusions-protein intrazellulär exprimiert. Daher sei angenommen worden, dass es inaktiv sei.

Bass et al., Dezember 1990 (nach der frühesten Priorität der vorliegenden An-meldung) beschreibe die Deletion eines Teils des Gens III des filamentösen Bakteriophagen M13 und die Insertion der Kodiersequenz des menschlichen Wachstumshormons (hGH) an der N-terminalen Stelle des Gens. Das von M13 präsentierte Wachstumshormon habe sich als funktionell erwiesen. Zusätzlich sei immer, wenn diese Fusion exprimiert worden sei, eine funktionelle Kopie des Gens III vorhanden gewesen.

Als weiteren Stand der Technik nennt das Klagepatent die WO 90/02809. Diese schlage die Insertion der Kodiersequenz des Rinderpankreastrypsinhibitors (BPTI) in das Gen VIII von M 13 vor. Es habe sich jedoch gezeigt, dass dieser Vorschlag nicht funktioniere. Beispielsweise sei nicht gezeigt worden, dass die BPTI-Sequenzen als Fusionen mit dem Gen III exprimiert und an der Oberfläche von M13 gezeigt würden. Ferner lehre dieses Dokument, dass, wenn eine Fusion mit dem Gen III durchgeführt werde, es notwendig sei, eine zweite synthetische Kopie des Gens III zu verwenden, so dass auch unverändertes Gen 111-Protein vorhanden sei. Die Ausführungsformen würden dies nicht tun. In Ausführungsformen, in denen das Phagemid mit dem M13K07-Gen lIl-Deletions-Phagen gewonnen bzw. wiederhergestellt (‘rescued‘) werde, sei kein unverändertes Gen III vorhanden. Die WO 90/02809 lehre auch, dass Phagemide, die nicht das vollständige Ge-nom von M13 enthalten und Wiederherstellung („rescue“) durch Co-Infektion mit einem Helferphagen erfordern, nicht für diese Zwecke geeignet seien, da die Co-Infektion zur Rekombination führen könne. In allen Ausführungsformen, bei denen die Anmelder des Klagepatents Phagemide verwendet hätten, hätten sie einen Helferphagen verwendet und die einzigen Sequenzen, die in den Phagemiden aus filamentösen Bakteriophagen stammen, seien der Replikationsursprung und die Gen III-Sequenzen.

Die WO 90/02809 lehre auch, dass deren Verfahren Informationen, wie z. B. die Nucleotidsequenz des Startmoleküls und dessen dreidimensionale Struktur, erfordere. Die Verwendung eines bereits existenten Repertoires an Bindemolekülen, um nach einem Bindebestandteil zu screenen, werde nicht offenbart. Auch werde nicht die Bevorzugung der Vielfalt ihrer Bindemoleküle in natürlichen Variationsblöcken, wie z.B. CDR‘s von Immunglobulinen, um die Bildung von verbesserten Molekülen zu bevorzugen und unvorteilhafte Variationen zu vermeiden, offenbart. Die WO 90/02809 schließe auch spezifisch die Anmeldung ihres Verfahrens zur Produktion von scFv-Molekülen aus.

In jedem der oben besprochenen Patente (WO 88/06630 und WO 90/02809), so das Klagepatent weiter, sei das zur Präsentation vorgeschlagene Protein eine einzelne Polypeptidkette. Es gebe keine Offenbarung eines Verfahrens, das ein dimeres Molekül durch Expression eines Monomers als Fusion mit ei-nem Capsidprotein und das andere Protein in freier Form präsentiere.

Die WO 91/17271 beschreibe die Insertion eines Proteins in ein Hüllenprotein eines Bakteriophagen und die Verwendung von Affinitätsreinigungsverfahren, um Phagenpartikel zu selektieren.

Die WO 92/06204 schlage das Präsentieren heteromerer Rezeptorproteine an der Oberfläche von Zellen vor, wobei filamentöse Bakteriophagen als bevorzugte Ausführungsform genannt würden.

Eine weitere Offenbarung, veröffentlicht im Mai 1991, beschreibe die Insertion der Kodiersequenzen einer der zwei Ketten des Fab-Abschnitts eines Antikör-pers in Gen VIII von M13 mit einer Co-Expression des anderen aus einem Plasmid. Es sei gezeigt worden, dass die zwei Ketten als funktionelles Fab-Fragment auf der Oberfläche des Phagen exprimiert worden seien. Es fehle jedoch an einer Offenbarung der lnsertionsstelle in Gen VIII und der Assay auf pAb-Bindeaktivität durch ELISA habe ein Reagens benutzt, das für die L-Kette eines Antikörpers und nicht für einen Phagen spezifisch sei.

Darüber hinaus beschreibe eine weitere Offenbarung, die im März 1991 veröf-fentlicht worden sei, die Insertion eines Fragments des gag-Proteins des AIDS-Virus in den N-terminalen Abschnitt des Gen III des Bakteriophagen fd. Die Expression des gag-Proteins sei durch immunologische Verfahren nachge-wiesen worden, aber es sei nicht gezeigt worden, ob das Protein in einer funktionellen Form exprimiert worden sei.

Das Problem, wie Bakteriophagen auf diese Weise zu verwenden seien, sei tatsächlich schwierig. Das Protein müsse in den Phagen in einer Weise inser-tiert werden, dass die Integrität der Phagenhülle nicht verletzt werde, und das Protein selbst solle funktionell sein und seine biologische Aktivität bezüglich der Antigenbindung beibehalten. Somit solle, wenn das Protein der Wahl ein Antikörper sei, dieser sich korrekt und effizient falten und zur Antigenbindung präsentiert werden. Eine Lösung des Problems für Antikörpermoleküle und -fragmente würde auch ein allgemeines Verfahren für ein beliebiges Biomolekül, das ein Bestandteil eines spezifischen Bindepaares ist, z.B. Rezeptormoleküle und Enzyme, bereitstellen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe (das technische Problem) zugrunde, die im Stand der Technik vorhandenen Nachteile zu beseitigen.

Dies geschieht nach Patentanspruch 8 durch eine Kombination der folgenden Merkmale:

1. Verfahren zur Herstellung eines Bindungsmoleküls, das für ein be-stimmtes Target-Epitop oder -Antigen spezifisch ist, wobei das Ver-fahren umfasst:

1.1 das Erzeugen einer Population filamentöser Bakteriophagen-Teilchen, auf deren Oberfläche eine Population von Bindungsmolekülen präsentiert wird, die eine Bandbreite von Bindungsspezifitäten aufweisen,

1.1.1 die Bindungsmoleküle sind Fab-Antikörper, die sich an das Target-Epitop oder -Antigen binden können und

1.1.2 jedes filamentöse Bakteriophagen-Teilchen enthält ein Phagemid-Genom, das Nucleinsäure mit einer Nucleotidsequenz umfasst, die für das Bindungsmolekül kodiert;

1.1.3 das Bindungsmolekül wird von der Nucleinsäure ex-primiert und auf der Oberfläche der Teilchen präsen-tiert;

1.2 das Selektieren bezüglich eines filamentösen Bakteriophagen-Teilchens, auf dem ein Bindungsmolekül mit einer gewünsch-ten Spezifität präsentiert wird, durch Kontaktieren der Popula-tion filamentöser Bakteriophagen-Teilchen mit einem Target-Epitop oder -Antigen, so dass einzelne Bindungsmoleküle, die auf den filamentösen Bakteriophagen-Teilchen präsentiert werden, sich mit der gewünschten Spezifität an das Target-Epitop oder -Antigen binden;

1.3 das Abtrennen gebundener filamentöser Bakteriophagen-Teilchen vom Target-Epitop oder -Antigen;

1.4 das Gewinnen abgetrennter filamentöser Bakteriophagen-Teilchen, auf denen ein Bindungsmolekül mit der gewünschten Spezifität präsentiert wird;

1.5 das Isolieren von Nucleinsäure, die für das Bindungsmolekül kodiert, von abgetrennten filamentösen Bakteriophagen-Teilchen;

1.6 das Insertieren von Nucleinsäure, die für das Bin-dungsmolekül kodiert, oder eines Fragments oder Derivats davon mit Bindungsspezifität für das Target-Epitop oder -Antigen, in einem rekombinanten System; und

1.7 das Erzeugen des Bindungsmoleküls oder Fragments oder De-rivats davon mit Bindungsspezifität für das Target-Epitop oder -Antigen im rekombinanten System, getrennt von den filamentösen Bakteriophagen-Teilchen.

II.
Entgegen der Auffassung der Klägerin wurde bei der Entwicklung und Herstellung der angegriffenen Ausführungsform das durch Patentanspruch 8 beanspruchte Verfahren nicht angewendet, weil dort lediglich Bindungsmo-leküle mit unterschiedlichen Bindungsstärken („Bindungsaffinitäten“) an den Wachstumsfaktor VEGF untersucht wurden. Demgegenüber verlangt Merkmal 1.1. des hier streitgegenständlichen Patentanspruchs 8, dass eine Population filamentöser Bakteriophagen-Teilchen erzeugt wird, auf deren Oberfläche eine Population präsentiert wird, die eine Bandbreite von Bindungsspezifitäten auf-weisen.

1.
Nach der Vorgabe in Art. 69 Abs. 1 S. 1 EPÜ wird der Schutzbereich eines Patents durch die Patentansprüche bestimmt. Damit diese Bestimmung so erfolgen kann, dass die Ziele des Art. 1 des Auslegungsprotokolls erreicht werden, ist zunächst unter Berücksichtigung von Beschreibung und Zeichnungen der technische Sinngehalt zu ermitteln, der dem Wortlaut des Patentanspruchs aus fachmännischer Sicht beizumessen ist. Zwar ist ein buchstäbliches Verständnis der Patentansprüche nicht zur Erfassung des geschützten Gegenstands geeignet, andererseits darf der Schutzgegenstand aber auch nicht durch Verallgemeinerung konkreter, im Anspruch angegebener Lösungsmittel erweitert werden (vgl. Ballhaus/Sikinger, GRUR XXX6, 337). Insbesondere darf ein engerer Patentanspruch nicht nach Maßgabe einer weiter gefassten Beschreibung interpretiert werden. Der Patentanspruch hat vielmehr Vorrang gegenüber der Beschreibung (BGHZ 160, S. 204 = GRUR 2004, 1023 – bodenseitige Vereinzelungseinrichtung; BGHZ 171, S. 120 = GRUR 2007, 410 – Kettenradanordnung I; BGHZ 172, 88 = GRUR 2007, 778 – Ziehmaschinenzugeinheit I; GRUR 2010, 602 – Gelenkanordnung). Was in den Patentansprüchen keinen Niederschlag gefunden hat, kann nicht unter den Schutz des Patents fallen. Die Be-schreibung und die Zeichnungen sind zwar nach Art. 69 Abs. 1 S. 2 EPÜ zur Auslegung der Patentansprüche heranzuziehen, da diese der Erläuterung der Patentansprüche dienen. Beschreibung und Zeichnungen sind mithin heranzuziehen, um den Sinngehalt des Patentanspruchs zu ermitteln. Ihre Heranziehung darf aber weder zu einer inhaltlichen Erweiterung, noch zu einer sachlichen Einengung des durch den Wortsinn des Patentanspruchs festgelegten Gegenstands führen (BGH, GRUR 2011, 701, 703 – Okklusionsvorrichtung; GRUR 2004, S. 1023 – bodenseitige Vereinzelungseinrichtung; GRUR 2007, 778 – Ziehmaschinenzugeinheit I; GRUR 2010, 602 – Gelenkanordnung). Lassen sich die technische Lehre der Beschreibung und die technische Lehre des Patentanspruchs nicht in Einklang bringen, ist der Patentanspruch maßgeblich (vgl. schon BGHZ 106, 84 = GRUR 1989, 205, 208 – Schwermetalloxidationskatalysator; BGHZ 101, 159 = GRUR 1987, 794 – Antivirusmittel). Bei Widersprüchen zwischen Patentansprüchen und Beschreibung sind solche Bestandteile der Beschreibung, die in den Patentansprüchen keinen Niederschlag gefunden haben, grundsätzlich nicht in den Patentschutz einbezogen. Die Be-schreibung darf somit nur insoweit berücksichtigt werden, als sie sich als Erläuterung des Gegenstands des Patentanspruchs lesen lässt (vgl. BGH GRUR 2011, 701, 703 – Okklusionsvorrichtung).

2.
Davon ausgehend setzt Patentanspruch 8 nach seinem Wortlaut voraus, dass eine Population filamentöser Bakteriophagen-Teilchen erzeugt wird, auf deren Oberfläche eine Population von Bindungsmolekülen präsentiert wird, die eine Bandbreite von Bindungsspezifitäten aufweisen (Merkmal 1.1., Hervorhebung hinzugefügt). Im Anschluss erfolgt die Selektion eines filamentösen Bakterio-phagen-Teilchens, auf dem ein Bindungmolekül mit der gewünschten Spezifität präsentiert wird (Merkmal 1.2., Hervorhebung hinzugefügt). Nachdem das gebundene filamentöse Bakteriophagen-Teilchen abgetrennt wurde (Merkmal 1.3.), werden abgetrennte filamentöse Bakteriophagen-Teilchen, auf denen ein Bindungsmolekül mit der gewünschten Spezifität präsentiert wird, gewonnen (Merkmal 1.4., Hervorhebung hinzugefügt).

Bereits die Formulierung des Patentanspruchs, der ein Verfahren zur Herstel-lung eines Bindungsmoleküls betrifft, das für ein bestimmtes Target-Epitop oder -Antigen spezifisch ist, verdeutlicht dem Fachmann somit, dass auf der Bakteriophagenoberfläche zunächst eine Bandbreite von Bindungsspezifitäten präsentiert werden soll, aus der sodann das Bindungsmolekül mit der gewünschten Spezifität ausgewählt werden soll. Anhaltspunkte dafür, dass auch Ausführungsformen von Patentanspruch 8 erfasst sein sollen, bei denen die gewünschte Bindungsspezifität bereits feststeht und lediglich eine Selektion in Bezug auf eine bestimmte Affinität erfolgt, bietet Patentanspruch 8 demgegenüber nicht.

Dass die Begriffe „Bindungsspezifität“ und „Bindungsaffinität“ nach der techni-schen Lehre des Klagepatents nicht gleichzusetzen sind, verdeutlicht dem Fachmann die Patentbeschreibung, wo ausdrücklich zwischen beiden Begriffen unterschieden wird. So wird auf Seite 41 der Beschreibung des Klagepatents ein bevorzugtes Verfahren zur Selektion eines Phagen beschrieben, der ein Proteinmolekül mit der gewünschten Spezifität oder Affinität präsentiert (Hervorhebung hinzugefügt). Eine derartige alternative Aufzählung von Spezifität und Affinität ist demgegenüber Patentanspruch 8 nicht zu entnehmen. Zudem findet der Fachmann auf Seite 145, oben, der Übersetzung, dass Klone mit den gewünschten Eigenschaften, wie z. B. einer höheren Affinität oder Spezifität, nach der Präsentation der Proteine auf dem Phagen selektiert werden können (Hervorhebung hinzugefügt).

Dass der Begriff der „Bindungsspezifität“ nach der technischen Lehre des Kla-gepatents nicht mit dem Begriff der „Bindungsaffinität“ gleichzusetzen ist, ver-deutlicht dem Fachmann zudem die auf Seite 18 der Übersetzung des Klagepatents zu findende Definition des Begriffes „Spezifisches Bindungspaar“, wonach ein Teil des Molekülpaars eine Fläche oder eine Höhlung an seiner Oberfläche aufweist, die sich spezifisch an eine bestimmte räumliche und polare Organisation des anderen Moleküls bindet und daher als komplementär mit dieser definiert ist, sodass das Paar die Eigenschaft besitzt, sich spezifisch aneinander zu binden. Gerade diese spezifische Bindung ist es jedoch, die im Rahmen des in Merkmal 1.2. beschriebenen Selektionsschrittes zur Selektion des Bakteriophagen-Teilchens mit der gewünschten Spezifität ausgenutzt wird (vgl. insoweit insbes. Anlage KA 4, S. 28 unten – S. 29 oben). Soweit sich in der Klagepatentschrift demgegenüber Ausführungsbeispiele für Selektionsverfahren auf Affinitätsbasis finden (vgl. etwa Anlage KA 4, S. 29, zweiter Absatz; S. 10 und 11, jeweils mittlerer Absatz und Seiten 14 und 16, jeweils oben; S. 43 oben), mag es sein – was hier nicht entschieden werden braucht – das Patentanspruch 8 auch Fälle erfasst, bei denen ein Verfahren zur Anwendung kommt, bei dem eine Selektion sowohl in Bezug auf die Spezifität, als auch die Affinität zur Anwendung kommt. Jedenfalls hat ein allein auf einer Selektion auf Affinitätsbasis beruhendes Verfahren im Patentanspruch keinen Niederschlag gefunden, so dass ein derartiges Verfahren auch nicht unter den Schutz des Klagepatents fällt.

Dass es dem Klagepatent um eine Selektion auf der Grundlage einer Bandbreite von Bindungsspezifitäten geht, bestätigt dem Fachmann schließlich auch die Einleitung der Patentbeschreibung nebst der dort beschriebenen Aufgabe. So bezeichnet das Klagepatent die Spezifität für ein bestimmtes Antigen neben der Reproduzierbarkeit als eine der Schlüsseleigenschaften monoklonaler Antikörper (vgl. Anlage KA 4, S. 1, zweiter Absatz). Zudem werde es aufgrund der Vermehrung von Lymphozyten mit der gewünschten Spezifität einfacher, diese im Ernteverfahren aufzufinden (vgl. Anlage KA 4, S. 4, erster Absatz). Nach der Beschreibung des Klagepatents bestehe somit ein Bedarf an einem Screeningsystem, das idealerweise das Ernten einer großen Zahl an Spezifitäten ermöglicht (vgl. Anlage KA 4, S. 5, vorletzter Absatz).

III.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 91 Abs. 1 ZPO i. V. m. 91a ZPO. Soweit die Parteien den Rechtsstreit übereinstimmend für erledigt erklärt haben, waren der Klägerin die Kosten des Rechtsstreits nach billigem Ermessen unter Berücksichtigung des Sach- und Streitstandes ebenfalls der Klägerin aufzuerlegen, da die Beklagten – wie bereits ausgeführt – durch das Angebot und den Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform das Klagepatent nicht verletzen, so dass der Klägerin der zunächst geltend gemachte Unterlassungsanspruch ebenfalls nicht zustand.

Die Entscheidung zur vorläufigen Vollstreckbarkeit folgt aus §§ 709 Satz 1 i. V. m. 108 ZPO.

Der Streitwert wird auf 10.000.000,- EUR festgesetzt. Davon entfallen 6.000.000,- EUR auf den in der mündlichen Verhandlung vom 06.10.2011 übereinstimmend für erledigt erklärten Unterlassungsantrag sowie 3.000.000,- EUR auf die beantragte Feststellung der gesamtschuldnerischen Pflicht zur Schadensersatzleistung und Entschädigung. Die Aufteilung des Streitwerts ist notwendig, weil die Parteien den Unterlassungsantrag übereinstimmend für erledigt erklärt haben und nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes (GRUR-RR 2008, 460, 461) zudem bei den hier streitgegenständlichen Ansprüchen nur der gesamtschuldnerisch gegen die Beklagten geltend gemachte Anspruch auf Schadensersatz gebührenrechtlich eine An-gelegenheit darstellt, für die eine Erhöhungsgebühr in Betracht kommt.