4c O 84/13 – G-CSF-Polypeptid

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Düsseldorfer Entscheidung Nr.: 2135

Landgericht Düsseldorf
Urteil vom 24. Oktober 2013, Az. 4c O 84/13

I. Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung wird zurückgewiesen.

II. Die Kosten des Verfahrens trägt die Verfügungsklägerin.

III. Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar.

TATBESTAND

Die Verfügungsklägerin ist Inhaberin des Europäischen Patents EP 1 482 XXX B1 (Anlage HL 3, in deutscher Übersetzung als HL 3a vorgelegt; im Folgenden: Verfügungspatent), das unter Inanspruchnahme einer US-amerikanischen Priorität vom 28. Januar 1993 (US 10XXX) am 27. Januar 1994 angemeldet und für das der Hinweis auf die Patenterteilung am 11. April 2012 veröffentlicht wurde. Das Verfügungspatent betrifft Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (nachfolgend G-CSF) Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Anspruch 1 des Verfügungspatents lautet:

„1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend eine Aminosäuresequenz, gezeigt in SEQ ID NO:2, und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist; wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminosäuren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminosäuren 58 bis 72 ist; wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist; und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist.“

Die von Anspruch 1 des Verfügungspatents in Bezug genommene Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 2 des Verfügungspatents ist nachstehend abgebildet:

Mit Schriftsatz vom 5. September 2013 (Anlage AG 2) hat die Verfügungsbeklagte das Verfügungspatent durch Erhebung der Nichtigkeitsklage angegriffen. Über die Nichtigkeitsklage, welche das Bundespatentgericht unter dem Aktenzeichen 3 Ni 28/13 (EP) führt, ist noch nicht entschieden.

Eine Tochtergesellschaft der Verfügungsklägerin, die A GmbH, vertreibt in Deutschland seit dem Jahr 2002 das Arzneimittel B® mit dem Wirkstoff Pegfilgrastim; das ist ein G-CSF-Polypeptid mit einer Aminosäuresequenz gemäß der SEQ ID NO: 2 des Verfügungspatents, jedoch mit einer abweichenden Pegylierung. Zwischen den Parteien steht außer Streit, dass B® von der technischen Lehre des Verfügungspatents keinen Gebrauch macht und dass die Verfügungsklägerin oder ihre Tochtergesellschaften auch kein anderes Präparat oder Produkt vertreiben, das von der technischen Lehre des Verfügungspatents Gebrauch macht, und dass die Verfügungsklägerin oder keine ihrer Tochtergesellschaften eine Zulassung für ein solches Medikament beantragt haben. Des Weiteren vertreibt die A GmbH seit 1991 C® mit dem Wirkstoff Filgrastim, ein G-CSF-Polypeptid mit einer Aminosäuresequenz gemäß der SEQ ID NO: 2, jedoch ohne Pegylierung. C® wie auch B® sind biologische Präparate auf der Basis von rekombinant produziertem G-CSF, welche zur Behandlung von Neutropenie eingesetzt werden. Neutropenie bezeichnet einen Mangel an Neutrophilen im Blut, welche eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Pathogenen spielen. Bei Patienten mit Neutropenie besteht eine wesentlich höhere Gefahr einer lebensbedrohenden Infektion. B® wird im Gegensatz zu C® lediglich einmal pro Chemotherapiezyklus verabreicht, wohingegen C® täglich verabreicht werden muss.

Die Verfügungsbeklagte zu 1) erhielt am 25. Juli 2013 durch die Europäische Kommission die zentrale europäische Marktzulassung für das Medikament D® mit dem Wirkstoff Lipegfilgrastim (im Folgenden: angegriffene Ausführungsform). Die Verfügungsbeklagte zu 2) ist die zugelassene Herstellerin für die angegriffene Ausführungsform. Seit 1. September 2013 ist die die angegriffene Ausführungsform in der Lauer-Taxe gelistet. Nachfolgend wiedergegeben wird ein Auszug aus der WHO Drug Information, Vol. 26, No. 3, 2012 (Anlage HL 6a), welche die Struktur der angegriffenen Ausführungsform wiedergibt.

Mit Bezug auf das Verfügungspatent einerseits und auf die Marktzulassung der angegriffenen Ausführungsform andererseits beantragte die Verfügungsklägerin unter dem 12. August 2013 (Anlage AG 20) beim Deutschen Patent- und Markenamt die Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats für „D®-Lipegfilgrastim“. Über den Antrag auf Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats ist noch nicht entschieden.

Mit Schriftsatz vom 14. August 2013 stellte die Verfügungsklägerin den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung.

Die Verfügungsklägerin vertritt die Ansicht, dass sowohl ein Verfügungsanspruch wie ein Verfügungsgrund vorliege. Auch die vorzunehmende Interessenabwägung müsse zu ihren Gunsten erfolgen.
Ein Verfügungsanspruch liege vor, da die angegriffene Ausführungsform von der Lehre nach dem Verfügungspatent wortsinngemäßen Gebrauch mache.
Darüber hinaus sei der Rechtsbestand des Verfügungspatentes hinreichend gesichert. Ungeachtet des Umstandes, dass eine bestätigende Entscheidung des Rechtsbestandes nicht vorliege, müsse eine einstweilige Regelung erlassen werden, da vorliegend ein Sonderfall vorliege, der den Erlass einer einstweiligen Verfügung rechtfertige. Denn es würden schwerwiegende Nachteile drohen. Zwar handele es sich vorliegend nicht um einen Markteintritt eines Generikums. Die Marktzulassung der angegriffenen Ausführungsform sei auf Basis eigener Studien und Versuche erfolgt. Die Verfügungsbeklagten hätten jedoch in den klinischen Studien zu der angegriffenen Ausführungsform auf das Produkt B® der Verfügungsklägerin Bezug genommen, was auch in der Werbung geschehe, wie die Anlage HL 7 zeige. Bei B® handele es sich um ein Monopolarzneimittel im Bereich der Behandlung der Neutropenie, da es im Gegensatz zu C® nicht täglich eingenommen werden müsse, sondern monatlich. Dies sei auch bei der angegriffenen Ausführungsform der Fall. Entsprechend habe sie, die Verfügungsklägerin, einen Markt geschaffen, den die Verfügungsbeklagten jetzt nutzen würden. Denn die angegriffene Ausführungsform sei für die gleiche Indikation zugelassen wie B®. Auch hätten die Verfügungsbeklagten, obwohl ihnen dies ohne weiteres möglich gewesen wäre, keinen Einspruch gegen den Rechtsbestand des Klagepatentes eingelegt, so dass insoweit die vom Landgericht Düsseldorf beschriebene Situation vorliege, dass erst kurz vor oder mit dem Markteintritt der Nichtigkeitseinwand erhoben worden sei, so dass offensichtlich bis zum Ablauf des Schutzrechtes nicht mehr mit einer Entscheidung über den Rechtsbestand gerechnet werden könne (LG Düsseldorf, Urt. v. 19.10.2012, Az. 4b O 135/12). In einer solchen Fallkonstellation reiche es aus, wenn das Verfügungspatent nicht offensichtlich nichtig sei, was vorliegend nicht der Fall sei. Die von den Verfügungsbeklagten in der Nichtigkeitsklage entgegengehaltenen Druckschriften würden weder den Gegenstand der Erfindung nach dem Verfügungspatent neuheitsschädlich vorwegnehmen noch der erfinderischen Tätigkeit entgegen stehen. Auch sei das Verfügungspatent nicht unzulässig erweitert.
Die EP 0 401 XXX A1 (Anlage AG 2/NK 14, deutsche Übersetzung Anlage AG 2/NK 15) nehme den Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent weder neuheitsschädlich vorweg noch stehe sie in der Zusammenschau mit der Veröffentlichung von Zink et al.: Secondary structure of human granulocyte colony-stimulating factor derived from NMR spectroscopy, FEBS Vol. 314, No. 3, S. 435 (Anlage AG 2/NK 18, deutsche Übersetzung Anlage AG 2/NK 19) oder Layton et al.: Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage AG 2/NK 20, deutsche Übersetzung Anlage AG 2/NK 21a) der Patentierungsfähigkeit des Verfügungspatentes entgegen. Gleiches gelte für die WO92/16555 (Anlage AG 19, deutsche Übersetzung AG 19a). Diese sei weder neuheitsschädlich noch nehme sie in Zusammenschau mit den vorstehenden Druckschriften den Gegenstand der Erfindung naheliegend vorweg.
Auf Seiten der Verfügungsklägerin sei auch ein erheblicher Schadenseintritt zu befürchten. Die Verfügungsklägerin vertreibe B® zwar nicht selbst, sondern die A GmbH. Die Verfügungsklägerin sei aber über die Wertschöpfungskette im Unternehmensverbund an den Umsätzen mitbeteiligt. Der Preis für die angegriffene Ausführungsform liege deutlich unter dem Preis für B®; ein Preisunterschied von 10 %, wie er sich aus der Lauer-Taxe ergebe, sei bereits erheblich. Überdies werde 40 % des Umsatzes mit B® über Umsätze im Krankenhaussegment generiert, so dass der veröffentlichte Einzelhandelspreis der angegriffenen Ausführungsform nicht demjenigen entsprechen müsse, wie er in der Lauer-Taxe angegeben sei. Die Verfügungsklägerin habe bereits Druck von Krankenhäusern erhalten, wegen des erwarteten und angekündigten Marktstarts der angegriffenen Ausführungsform ihre Krankenhauspreise anzupassen.

Die Verfügungsklägerin beantragt,

die Verfügungsbeklagten im Wege der einstweiligen Verfügung zu verurteilen, es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verhängenden Ordnungsgeldes von bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, oder Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, im Wiederholungsfall Ordnungshaft bis zu 2 Jahren, zu vollziehen an den jeweiligen gesetzlichen Vertretern der Antragsgegnerinnen,

zu unterlassen,

modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend eine Aminosäuresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2,

und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist;

wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminosäuren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminosäuren 58 bis 72 ist;

wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist;

und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist,

insbesondere das Präparat D® (Lipegtilgrastim),

in der Bundesrepublik Deutschland vor dem 28. Januar 2014 herzustellen (Verfügungsbeklagte zu 2), anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuführen oder zu besitzen;

hilfsweise:
die Verfügungsbeklagten im Wege der einstweiligen Verfügung zu verurteilen, es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verhängenden Ordnungsgeldes von bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, oder Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, im Wiederholungsfall Ordnungshaft bis zu 2 Jahren, zu vollziehen an den jeweiligen gesetzlichen Vertretern der Antragsgegnerinnen,

zu unterlassen,

modifiziertes G-CSF-Polypeptid in individualisierter Form, umfassend eine Aminosäuresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2,

und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist;

wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminosäuren 119 bis 145 ist;

wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist;

und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist;

und bei dem nur im CD Loop pegyliert ist;

insbesondere das Präparat D® (Lipegtilgrastim),

in der Bundesrepublik Deutschland vor dem 28. Januar 2014 herzustellen (Verfügungsbeklagte zu 2), anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuführen oder zu besitzen.

Die Verfügungsbeklagten beantragen,

den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückzuweisen,

hilfsweise: die Beibringung einer Sicherheitsleistung mindestens in Höhe des festgesetzten Streitwerts zur Vollziehung einer einstweiligen Verfügung anzuordnen.

Sie sind der Ansicht, dass der Hilfsantrag unzulässig sei, da er durch die Erteilungsbehörde nicht geprüft worden sei, und die Verfügungsklägerin habe ihn bisher auch nicht zum Gegenstand des Nichtigkeitsverfahrens gemacht.
Weiterhin vertreten sie die Ansicht, dass ein Verfügungsanspruch nicht vorliege. Die angegriffene Ausführungsform sei in der Aminosäuresequenz gegenüber der SEQ ID NO: 2 nicht verändert, entsprechendes sehe das Verfügungspatent jedoch vor, wenn im Patentanspruch 1 von modifiziertem G-CSF-Polypeptid die Rede sei. Auch sehe das Verfügungspatent eine Pegylierung mit Polyethylenglykol vor, was bei der angegriffenen Ausführungsform nicht erfolgt sei; dort sei eine Pegylierung mit Methoxy-Polyethylenglykol erfolgt. Methoxy-Polyethlylenglykol sei auch nicht über eine zweite chemische Einheit indirekt an einen externen Loop des G-CSF-Polypeptids angeheftet. Die kovalente Verknüpfung erfolge vielmehr über mehrere chemische Einheiten, nämlich Glycin, N-Acetylneuraminsäure und N-Acetylgalactosamin, mithin drei chemische Einheiten.
Die angegriffene Ausführungsform mache zudem vom Gegenstand des Hilfsantrages keinen Gebrauch, da in der angegriffenen Ausführungsform der Wirkstoff Lipegfilgrastim nicht in 100 %iger Reinheit vorliege und somit nicht individualisiert. So sei etwa auch das Zwischenprodukt Filgrastim als Verunreinigung enthalten.
Ein Verfügungsgrund liege nicht vor. Eine den Rechtsbestand bestätigende Entscheidung sei nicht vorhanden und ein Ausnahmefall liege nicht vor. Es handele sich bei der angegriffenen Ausführungsform weder um ein Biosimilar noch um ein Generikum. Die Sachverhalte seien auch nicht vergleichbar. Da das Verfügungspatent auch erst im April 2012 erteilt worden sei, könne auch nicht davon die Rede sein, dass das Schutzrecht von Mitwettbewerbern während des Laufs des Schutzes beachtet worden sei. Dies könne auch darin begründet liegen, dass kein anderer Wettbewerber, wie auch die Verfügungsklägerin selbst, ein Konkurrenzprodukt auf den Markt gebracht hätte. Auch würde eine Entscheidung über den Rechtsbestades des Verfügungspatentes selbst dann nicht vorliegen, wenn die Verfügungsbeklagten rechtzeitig Einspruch erhoben hätten. Das Europäische Patentamt hätte zunächst die 9-monatige Einspruchsfrist abgewartet, mithin bis zum 11. Januar 2013, so dass zum Zeitpunkt der Zulassung der angegriffenen Ausführungsform und dessen Listung in der Lauer-Taxe eine Entscheidung über den Rechtsbestand auf keinen Fall vorgelegen hätte. Eine Entscheidung zu Lasten der Verfügungsbeklagten hätte für diese den Eintritt eines erheblichen Schadens zur Folge. Sämtliche Investitionen in die Forschung nebst Durchführung aller erforderlichen Studien für den Erhalt der Erstzulassung der angegriffenen Ausführungsform würden auf absehbare Zeit ohne wirtschaftlichen Nutzen verbleiben. Auch sei nicht zu erkennen, dass ohne die beantragte einstweilige Verfügung bei der Verfügungsklägerin ein Schaden hohen Ausmaßes eintreten würde. Die Verfügungsklägerin selbst vertreibe das Produkt B® nicht, sondern die A GmbH. Zum anderen enthalte B® einen anderen Wirkstoff als die angegriffene Ausführungsform und unterfalle nicht dem Schutzbereich des Verfügungspatentes. So sei bereits die Preisentwicklung bei der Markteinführung eines gewöhnlich Konkurrenzproduktes, das lediglich die gleiche Indikation wie ein anderes Originalprodukt aufweise, nicht ansatzweise mit der Markt- und Preisentwicklung nach Einführung von Generika- oder Biosimilarpräparaten zu vergleichen. Die Produkte B® und die angegriffene Ausführungsform seien im Gegensatz zum Verhältnis von Generikapräparaten zum Originalpräparat nicht substituierbar. Ein Schaden entstehe auch nicht dadurch, dass die Einführung der angegriffenen Ausführungsform zur Festsetzung eines Festbetrages für B® führen würde. Ein solches Festbetragsverfahren könne von seiner Einleitung an bis zu zwei Jahre dauern, würde mithin vor Ablauf der Schutzdauer des Verfügungspatentes nicht mehr erfolgen, so dass ein entsprechender Preisverfall nicht erfolgen könne. Überdies liege der Preis für die angegriffene Ausführungsform nicht deutlich unter dem Preis für B®; ein Preisunterschied von 10 %, wie er sich aus der Lauer-Taxe ergebe, sei nicht erheblich. Selbst wenn es sich bei dem in der Lauer-Taxe genannten Preis nicht um den „Endpreis“ handele, da 40 % des Absatzes von B® über Krankenhäuser erfolge, biete die Verfügungsklägerin selbst erhebliche Preisrabatte an. So werde auf B® im Durchschnitt ein Rabatt von 45 % des Herstellerabgabepreises gewährt, teilweise sogar ein Rabatt von bis zu 78 %. Es könne daher nicht davon ausgegangen werden, dass der Preisabstand zu der angegriffenen Ausführungsform sich im Krankenhausbereich gegenüber dem in der Lauer-Taxe ausgewiesenen Preis vergrößern würde. Es sei auch nicht zu erkennen, dass die Erwägungen hinsichtlich des Krankenhaussegmentes während der Laufzeit des Verfügungspatentes eine Rolle spielen können. Die angegriffene Ausführungsform werde noch nicht an Krankenhäuser verkauft. Eine Abgabe könne auch nicht vor dem dritten Quartal 2014 erfolgen, da zunächst ein langwieriges Zertifizierungsverfahren durchlaufen werden müsse. Erst danach könne für die angegriffene Ausführungsform zur Erleichterung der Erstattung eine diagnosebezogene Fallgruppe gebildet werden, was etwa zwei Jahre dauere.
Letztlich sei das Verfügungspatent auch nicht rechtsbeständig. Die von den Verfügungsbeklagten gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatentes vorgelegten Entgegenhaltungen würden den Gegenstand der Erfindung entweder neuheitsschädlich vorweg nehmen oder jedenfalls der erfinderischen Tätigkeit entgegen stehen.
Die Verfügungsbeklagten behaupten weiterhin, dass der Verfügungsbeklagten zu 1) Ansprüche eines Miterfinders an dem Verfügungspatent abgetreten worden seien, so dass sie zur Benutzung der Erfindung berechtigt seien. Prof. E habe die röntgenkristallographischen Experimente und die Analysen der Daten vorgenommen, um die dreidimensionale Struktur des G-CSFs zu bestimmen. Dem Erfinder des Verfügungspatentes habe die entsprechende Expertise gefehlt und er habe lediglich assistiert. Prof. E habe daher auch, als erstgenannter Autor, einen entsprechenden Artikel veröffentlicht, nämlich E, Osslund and Eisenberg: The structure of granuylocyte-colony-stimulatingfactor and its relationship to other growth factors, Proc.Natl.Acad.Sci., Vol. 90, S. 5167 (Anlage AG 28, deutsche Übersetzung Anlage AG 29), welcher am 8. Dezember 1992 veröffentlicht wurde. Mit Vertrag vom 4. Oktober 2013 (Anlage AG 29, deutsche Übersetzung Anlage AG 29a) habe er die Rechte, die er an den der Patentfamilie zugrundeliegenden Erfindungen besitze, einschließlich der des Verfügungspatentes, an die Verfügungsbeklagte zu 1) übertragen.

Die Verfügungsklägerin tritt dem Vorbringen entgegen.

Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schriftsätze nebst Anlagen verwiesen.

ENTSCHEIDUNGSGRÜNDE

Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung ist zulässig, aber unbegründet. Die Verfügungsklägerin hat das Vorliegen eines Verfügungsgrundes sowohl im Hinblick auf den Hauptantrag wie auch den Hilfsantrag nicht glaubhaft gemacht.

I.
Der Hilfsantrag ist zulässig. § 260 ZPO, der auch im einstweiligen Verfügungsverfahren Anwendung findet, sieht vor, dass mehrere Ansprüche eines Klägers gegen denselben Beklagten in einer Klage verbunden werden können (Klagehäufung). Dabei steht es dem Kläger frei, diese in ein Eventualverhältnis zu setzen (Zöller-Greger, ZPO, 28. Aufl. § 260 Rn. 4 und § 253 Rn. 1).

II.
1.
Das Klagepatent betrifft Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass die Bildung der zellulären Bestandteile des Bluts (Hämatopoese) einerseits von der Knochenmark-Mikro-Umgebung und andererseits von Wachstumsfaktoren, den sogenannten Kolonie-stimulierenden Faktoren, kontrolliert wird. Einer dieser Faktoren ist der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor, G-CSF, welcher insbesondere Wachstum und Entwicklung von Neutrophilen, nämlich neutrophilen Granulozyten stimuliert. Neutrophile sind als Phagozyten („Fresszellen“) Teil des Immunsystems. Daher ist die Verwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors angezeigt bei neutropenischen Zuständen, also krankhaften Zuständen, in denen zu wenige neutrophile Granulozyten im Blut vorhanden sind. Ferner ist aus dem Stand der Technik bekannt, dass die Behandlung mit G-CSF angezeigt ist bei Zuständen, in denen eine Zunahme von Neutrophilen vorteilhaft ist, etwa zur Behandlung von Krebspatienten, bei denen die selektive Stimulation der Produktion von Neutrophilen dazu dient, hämatopoetische Defizite auszugleichen, die aus einer Chemo- oder Bestrahlungstherapie resultieren. Andere Indikationen für die Gabe von Neutrophilen sind beispielsweise infektiöse Krankheiten wie Sepsis.

Schließlich ist es vorbekannt, G-CSF zu verändern, um beim Design von Arzneimitteln bestimmte strukturelle Wirkungen zu erzielen. So ist etwa vorbekannt, chemische Modifikationen von rekombinantem humanem G-CSF durch Polyethylenglykol (PEG) vorzunehmen. Im Stand der Technik war über die exakte dreidimensionale Struktur von G-CSF spekuliert worden. Hieran kritisiert das Klagepatent es als nachteilig, dass derlei spekulative Annahmen zur dreidimensionalen Struktur nicht zur Herstellung von G-CSF-Analogen beitrugen. Entweder war nämlich die vermutete Struktur inkorrekt, oder die Struktur war nicht hinreichend in Einzelheiten offenbart, um eine Korrelation zwischen den einzelnen Einheiten mit der Struktur herzustellen. Beispielsweise gelang es nicht, genaue Gebiete der Hydrophobie und Hydrophilie zu bestimmen, was jedoch von Bedeutung ist, um die Stabilität des Moleküls des G-CSF-Analogs zu bestimmen.

Das Klagepatent formuliert es vor diesem technischen Hintergrund als Aufgabe, durch die Bestimmung der dreidimensionalen Struktur von G-CSF bis zum Atomniveau Vorhersagen mit Gewissheit darüber zu treffen, in welcher Weise Veränderungen in der Zusammensetzung eines G-CSF-Moleküls zu strukturellen Veränderungen führen. Die so vorhergesagten strukturellen Veränderungen können mit einer bestimmten biologischen Aktivität des Moleküls korreliert werden, so dass insgesamt gewährleistet werden soll, in ihrer biologischen Aktivität geeignete G-CSF-Analoge zu entwerfen und herzustellen.

Zur Lösung dieser Aufgabe schlägt das Klagepatent in Patentanspruch 1 einen Stoff mit folgenden Merkmalen vor:

1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend

1.1 eine Aminosäuresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2, wobei das N-terminale Methionin fakultativ ist und

1.2 eine erste chemische Einheit, wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist,

1.3 die erste chemische Einheit ist indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einen externen Loop angeheftet;

1.3.1 wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminosäuren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminosäuren 58 bis 72 ist.

Die mit dem Hilfsantrag geltend gemachte beschränkte Fassung des Anspruchs lässt sich wie folgt gliedern:

1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid in individualisierter Form, umfassend

1.1 eine Aminosäuresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2, wobei das N-terminale Methionin fakultativ ist und

1.2 eine erste chemische Einheit, wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist,

1.3 die erste chemische Einheit ist indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einen externen Loop angeheftet;

1.3.1 wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminosäuren 119 bis 145 ist;

1.3.2 wobei nur im CD-Loop pegyliert ist.

2.
Es entspricht der ständigen Rechtsprechung des OLG Düsseldorf (InstGE 9, 140 – Olanzapin; InstGE 12, 114 – Harnkatheterset; bestätigt in: OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2011, 81 – Gleitsattelscheibenbremse II), dass der Erlass einer einstweiligen Verfügung insbesondere auf Unterlassung nur in Betracht kommt, wenn sowohl die Frage der Patentverletzung als auch der Bestand des Verfügungspatents im Ergebnis so eindeutig zugunsten des Antragstellers zu beantworten sind, dass eine fehlerhafte, in einem etwa nachfolgenden Hauptsacheverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist (ebenso: OLG Karlsruhe, InstGE 11, 143 – VA-LVD-Fernseher).

Danach ist in Patentverletzungsstreitigkeiten das Vorliegen eines Verfügungsgrundes besonders sorgfältig zu prüfen. Gerade hier ergeben sich regelmäßig besondere Schwierigkeiten daraus, die Schutzfähigkeit bzw. Rechtsbeständigkeit des Antragsschutzrechtes innerhalb kurzer Zeit und ohne eine dem Verfahren der Hauptsache entsprechende schriftsätzliche Vorbereitung sachgerecht zu beurteilen. Die eingeschränkten Möglichkeiten treffen besonders den Antragsgegner. Während dem Antragsteller, der sich zwar beschleunigt um eine Durchsetzung seiner Rechte bemühen muss, um die zeitliche Dringlichkeit nicht zu beseitigen, auch unter den Voraussetzungen des § 940 ZPO regelmäßig ausreichend Zeit bleibt, den Rechtsbestand des Schutzrechtes vor dem Einreichen eines Verfügungsantrages sorgfältig zu prüfen, sieht sich der Antragsgegner auch im Falle einer vorherigen mündlichen Verhandlung nach der Zustellung des Verfügungsantrags regelmäßig erheblichem Zeitdruck ausgesetzt, um in der verhältnismäßig kurzen Zeit bis zum Verhandlungstermin seine Verteidigung aufzubauen. Ergeht eine Unterlassungsverfügung, greift sie darüber hinaus meist in sehr einschneidender Weise in die gewerbliche Tätigkeit des Antragsgegners ein und führt während ihrer Bestandsdauer zu einer Erfüllung des geltend gemachten Anspruchs (OLG Düsseldorf, InstGE 9, 140, 145 – Olanzapin; InstGE 12, 114, 118 f. – Harnkatheterset).

Das alles bedeutet nach der Rechtsprechung des OLG Düsseldorf aber nicht, dass eine einstweilige Verfügung wegen Patentverletzung generell nicht oder nur in ganz besonders seltenen Ausnahmefällen in Betracht kommt. Eine einstweilige Unterlassungsverfügung wegen Patentverletzung verlangt allerdings in der Regel, dass die Rechtsbeständigkeit des Antragsschutzrechts hinlänglich gesichert ist (OLG Düsseldorf, InstGE 9, 140, 146 – Olanzapin; InstGE 12, 114, 119 – Harnkatheterset). Zweifel an der grundsätzlich zu respektierenden Schutzfähigkeit des Verfügungspatents können das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ausschließen. Das Verletzungsgericht kann sich dabei nicht kurzerhand auf den Erteilungsakt verlassen, sondern hat selbständig zu klären, ob angesichts des Sachvortrages des Antragsgegners ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür bestehen, dass das Verfügungsschutzrecht gegebenenfalls keinen Bestand haben wird. Seine Vernichtung muss als Folge der Einwendungen des Antragsgegners aus Sicht des Verletzungsgerichts nicht zwingend und sie muss auch nicht überwiegend wahrscheinlich, aber aufgrund einer in sich schlüssigen, vertretbaren und letztlich nicht von der Hand zu weisenden Argumentation des Antragsgegners möglich sein, um einem Verfügungsantrag den Erfolg versagen zu können (OLG Düsseldorf, InstGE 12, 114, 119 – Harnkatheterset).

Grundsätzlich kann von einem hinreichenden Rechtsbestand nur dann ausgegangen werden, wenn das Verfügungspatent bereits ein erstinstanzliches Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahren überstanden hat (OLG Düsseldorf, InstGE 9, 140, 146 – Olanzapin; InstGE 12, 114, 121 – Harnkatheterset; GRUR-RR 2011, 81 – Gleitsattelscheibenbremse II). Um ein Verfügungspatent für ein einstweiliges Verfügungsverfahren tauglich zu machen, bedarf es grundsätzlich einer positiven Entscheidung der dafür zuständigen, mit technischer Sachkunde ausgestatteten Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanzen.

Von dem Erfordernis einer dem Antragsteller günstigen kontradiktorischen Rechtsbestandsentscheidung kann nur in Sonderfällen abgesehen werden. Sie können – ohne Anspruch auf Vollständigkeit – vorliegen, wenn der Antragsgegner sich bereits mit eigenen Einwendungen am Erteilungsverfahren beteiligt hat, so dass die Patenterteilung sachlich der Entscheidung in einem zweiseitigen Einspruchsverfahren gleichsteht, oder wenn ein Rechtsbestandsverfahren deshalb nicht durchgeführt worden ist, weil das Verfügungspatent allgemein als schutzfähig anerkannt wird (was sich durch das Vorhandensein namhafter Lizenznehmer oder dergleichen widerspiegelt) oder wenn sich die Einwendungen gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatents schon bei der dem vorläufigen Rechtsschutzverfahren eigenen summarischen Prüfung als haltlos erweisen oder wenn (z. B. mit Rücksicht auf die Marktsituation oder die aus der Schutzrechtsverletzung drohenden Nachteile) außergewöhnliche Umstände gegeben sind, die es für den Antragsteller ausnahmsweise unzumutbar machen, den Ausgang des Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahrens abzuwarten (InstGE 12, 114, 121 – Harnkatheterset).

Vorliegend kann die Verfügungsklägerin weder außergewöhnliche Umstände für sich beanspruchen, die den Erlass einer einstweiligen Verfügung zwingend bedingen, noch erweisen sich die Einwendungen der Verfügungsbeklagten gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatentes als haltlos.

Bei der im vorliegenden Verfahren bestehenden Konstellation handelt es sich nicht um einen zu den „Generikafällen“ vergleichbaren Sachverhalt. Dieser zeichnet sich dadurch aus, dass das Generikaunternehmen den Ablauf des Patents abwartet, welches das Originalprodukt schützt, um dann zeitnah mit dem im Vergleich zum Originalprodukt günstigeren Generikum auf den Markt zu kommen. Dabei dient das Originalprodukt im Zulassungsverfahren für das Generikum als Referenzarzneimittel.

Bei der angegriffenen Ausführungsform handelt es sich um ein Konkurrenzprodukt zu dem Arzneimittel der Verfügungsklägerin; beide Produkte beanspruchen die gleiche Indikation. B®, welches nicht unter den Schutzbereich des Verfügungspatentes fällt, und die angegriffene Ausführungsform weisen unterschiedliche Wirkstoffe auf, was durch eigene ATC-Codes für die Wirkstoffe deutlich wird. Das Zulassungsverfahren der angegriffenen Ausführungsform erfolgte auf Grund eigener Forschungsleistungen der Verfügungsbeklagten. Diese haben B® auch nicht als Referenzarzneimittel im Zulassungsverfahren der angegriffenen Ausführungsform verwendet. Im Rahmen der Klinischen Prüfung Phase III wurden zwar Vergleichsstudien mit B® durchgeführt. Eine Phase III-Studie mit Patienten einer Risikogruppe hätte aus ethischen Gründen nicht mit Placebo durchgeführt werden können, so dass aus diesem Grund die Durchführung einer Vergleichsstudie mit B® regulatorisch bedingt war. Dabei handelte es sich um eine Studie, die darauf gerichtet war, zu zeigen, dass die angegriffene Ausführungsform gegenüber B® nicht unterlegen ist. Es wurde zwar eine weitere Phase III-Studie mit Placebo durchgeführt. Diese wurde an Patienten durchgeführt, die gerade ein geringes Risiko der Entwicklung einer fiebrigen Neutropenie aufwiesen und für die die Behandlung mit langwirkendem G-CSF daher nicht empfohlen wird. Da daher keine Patienten mit hohem Risiko an der Studie teilnahmen, konnte bei dieser auch ein Placebo verabreicht werden.

Auch der Bezug auf B® in den Werbematerialien der Verfügungsbeklagten rechtfertigt nicht die Annahme eines zu den „Generikafällen“ vergleichbaren Sachverhaltes. In den Werbematerialien stellen die Verfügungsbeklagten eine Verbindung zwischen der angegriffenen Ausführungsform und B® her. So wird für die angegriffene Ausführungsform beschrieben, dass diese ein „vergleichbares Sicherheitsprofil“ oder ein „vergleichbares Nebenwirkungsprofil“ wie B® aufweist. Hierbei handelt es sich um eine gewöhnliche Konkurrenzsituation zweier Produkte auf demselben Markt. Für die Verfügungsbeklagten mag es von Vorteil sein, dass mit B® bereits ein Markt für ein langfristiges G-CSF Arzneimittel geschaffen wurde, in welchen die Verfügungsbeklagten mit der angegriffenen Ausführungsform nunmehr eintreten. Der Markteintritt mit B® und der diesbezügliche Erfolg mögen auch für die Verfügungsbeklagten einen Anreiz geboten haben, an dem Markterfolg zu partizipieren. Hierbei handelte sich indes um eine typische Wettbewerbssituation, die nicht spezifisch für den Bereich der Arzneimittel und insbesondere der Generika ist. Überdies hatte die Verfügungsklägerin bereits Gelegenheit gehabt, ihre Investitionen für die Entwicklung von B® auf dem Markt der langfristigen G-CSF Arzneimittel zu amortisieren. B® befindet sich seit dem Jahr 2002 auf dem Markt, so dass die Verfügungsklägerin seit diesem Zeitpunkt bis zur Markteinführung der angegriffenen Ausführungsform eine Monopolstellung ausnutzen konnte.

Auch ein möglicher Preisunterschied rechtfertigt nicht die Annahme eines zu den Generikafällen vergleichbaren Sachverhaltes. Nach den Angaben in der Lauer-Taxe beträgt der Preisunterschied circa 10 %, was kein erheblicher Preisunterschied ist. Eine Vergrößerung des Preisabstandes von B® zu der angegriffenen Ausführungsform im Krankenhaussegment ist, wie die Verfügungsbeklagten vorgetragen und glaubhaft gemacht haben, während der Laufzeit des Verfügungspatentes nicht zu erwarten, da die angegriffene Ausführungsform an Krankenhäuser noch nicht verkauft wird und der Verkauf erst nach Durchlaufen eines Zertifizierungsverfahrens beginnen kann, was bis zu zwei Jahre dauern kann.
Auch das Verhalten der Verfügungsbeklagten rechtfertigt nicht die Annahme eines zu den „Generikafällen“ vergleichbaren Sachverhaltes. Die Verfügungsbeklagten haben zwar erst mit dem Markteintritt bzw. Einreichung des Verfügungsantrages die Nichtigkeitsklage erhoben und vorgetragen, dass sie im Rahmen der Recherchen das Verfügungspatent übersehen haben. Da das Verfügungspatent erst am 11. April 2012 erteilt wurde, kann jedoch nicht davon ausgegangen werden, dass zum jetzigen Zeitpunkt bereits eine Entscheidung der Einspruchsabteilung und damit über den Rechtsbestand des Verfügungspatentes vorliegen würde, hätten die Verfügungsbeklagten den Rechtsbestand des Verfügungspatentes früher angegriffen. Dieses Verhalten der Verfügungsbeklagten kann nicht mit den dem Landgericht Düsseldorf in den Verfahren 4b O 135/12 (Anlage HL 10a) und 4b O 139/12 (Anlage HL 10c) zugrundeliegenden Sachverhalten verglichen werden, bei denen die Zulassung für das Generikum teilweise mehr als ein Jahr vor Ablauf des Schutzrechtes erteilt war und erst kurz vor oder mit dem Markteintritt ein Angriff gegen den Rechtsbestand des Schutzrechtes erhoben wurde, mit der Folge, dass bis zum Ablauf des Schutzrechtes eine Entscheidung über den Rechtsbestand nicht mehr vorliegen konnte. Denn vorliegend wurde die zentrale europäische Marktzulassung erst am 25. Juli 2013 erteilt, d.h. kurz vor dem beabsichtigten Markteintritt und nicht wie in den vom Landgericht entschiedenen Rechtsstreitigkeiten bereits einen erheblichen Zeitraum vor dem Markteintritt, so dass bis zu diesem Zeitpunkt zunächst keine verstärkte Dringlichkeit bestand, gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatentes rechtliche Maßnahmen zu ergreifen.

3.
Dementsprechend könnte von einem gesicherten Rechtsbestand des Verfügungspatentes in der vorliegenden Fallkonstellation nur dann auszugehen sein, wenn die von den Verfügungsbeklagten erhobenen Einwände gegen den Rechtsbestand unberechtigt sind und das Verfügungspatent über jeden Zweifel erhaben ist. Das ist indes nicht der Fall. Denn vor dem Hintergrund der von den Verfügungsbeklagten erhobenen Einwände bestehen Zweifel an der Neuheit, aber jedenfalls an der Erfindungshöhe Verfügungspatentes. Dies gilt sowohl hinsichtlich des Hauptantrages als auch bei Berücksichtigung des Hilfsantrages, welcher für sich noch nicht einmal einen Erteilungsakt in Anspruch nehmen kann, da das Europäische Patentamt mangels Geltendmachung keinen Anlass hatte, den Hilfsantrag im Hinblick auf seine Schutzfähigkeit zu untersuchen. Insoweit steht das Verfügungspatent in der Fassung des Hilfsantrages einem ungeprüften Schutzrecht gleich, so dass bereits geringste Zweifel den Rechtsbestand als ungesichert erscheinen lassen (vgl. OLG Düsseldorf, I-2 U 79/11, Mitt. 2012, 415).

a)
Hinsichtlich des Hauptantrages bestehen Zweifel, ob die EP 0 401 XXX A1 (Anlage AG 2/NK 14, deutsche Übersetzung AG2/NK 15, nachfolgend EP XXX) die Merkmale des Patentanspruches 1 in seiner erteilten Fassung neuheitsschädlich vorwegnimmt oder jedenfalls der Bejahung der erfinderischen Tätigkeit entgegen steht. Dabei kommt es für das vorliegende Verfügungsverfahren nicht darauf an, dass gesichert ist, dass mittels des in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Verfahrens ein Produkt erhalten wird, welches eine Pegylierung am CD-Loop aufweist. Zweifel, dass dies der Fall ist, genügen bereits, um den Rechtsbestand als nicht hinreichend gesichert erscheinen zu lassen.

Die EP XXX betrifft mit Polyethylenglykol (nachfolgend PEG) modifiziertes G-CSF. G-CSF wird als das zu modifizierende Protein genannt, und zwar humanes G-CSF einschließlich der Aminosäuresequenz des humanen Wildtyp-G-CSF sowie Methionin 1 (nachfolgend Met) als optionalem Bestandteil. PEG wird, wie die EP XXX beschreibt, an G-CSF gebunden, um die biologische Aktivität und Pharmakokinetik zu verbessern. PEG wird über seine terminale Einheit oder einen sogenannten Spacer, also über aktiviertes PEG an G-CSF gebunden. Hierbei werden die Merkmale 1.2 und 1.3 des Verfügungspatentes offenbart. Bei dem Spacer handelt es sich um eine zweite chemische Einheit im Sinne des Merkmals 1.3. Das Verfügungspatent selbst macht keine konkreten Angaben, was unter einer zweiten chemischen Einheit zu verstehen ist. Über diese soll, entsprechend dem Wortlaut des Anspruchs, PEG an einen externen Loop angeheftet werden. Soweit die Verfügungsklägerin einwendet, dass die Kopplung über einen aktivierenden Spacer Gegenstand des Prüfungsverfahrens des Verfügungspatents gewesen sei, und zwar in Ansehung der dortigen Entgegenhaltung D5 (= Anlage HL 16), mag dies der Fall sein. Die Ausführungen des Europäischen Patentamtes vom 23. September 2011 (Anlage HL 34a) geben jedoch keinen Aufschluss über die dieser Ansicht zugrundeliegenden Gründe, so dass eine Würdigung jedenfalls als sachkundige Äußerung nicht möglich ist.

Die Art der Bindung des PEG als erste chemische Einheit über die zweite chemische Einheit an G-CSF wird ebenfalls offenbart. PEG wird kovalent über eine Aminosäure des G-CSF an das G-CSF gebunden. Dafür werden freie Carboxylgruppen verwendet, die sich an den Aminosäuren Asparaginsäure, Glutaminsäure und dem C-terminalen-Ende des Polypeptids befinden. Die SEQ NO: 2 weist in Position 123 und 124, d.h. im CD-Loop, zwei Glutaminsäurereste auf. Weitere Glutamin- und Asparaginsäurereste sind vorhanden, insgesamt besitzt die Sequenz 14 freie Carboxylgruppen.

In Beispiel 4 beschreibt die EP XXX (Seite 16 der Anlage AG 2/NK 15), wie die Pegylierung durchzuführen ist. Der menschliche G-CSF und das aktivierte Polyethylenglykol mit dem 60-fachen des Molaren der Anzahl der freien Carboxylgruppe des menschlichen G-CSF wurden in der Gegenwart von 0,05 Mol 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid bei Raumtemperatur über Nacht inkubiert (Seite 16 Anlage AG 2/NK 15). Nach Abbruch der Reaktion wurde das Produkt einer Gelchromatographie unterzogen, um den mit PEG modifizierten menschlichen G-CSF von nicht umgesetztem menschlichen G-CSF und Reagenz abzutrennen. Die Messung des Molekulargewichts ergab folgende Verteilung: 27 K (70 %), 35 K (20 %) und 42 K (10 %).

Mittels der beschriebenen Reaktionsführung erfolgte daher jedenfalls eine teilweise Pegylierung der freien Carboxylgruppen der SEQ ID NO: 2. Im Beispiel mögen zwar nicht alle zur Durchführung der Reaktion notwendigen Reaktionsparameter beschrieben worden seien. Bei der Pegylierung handelt es sich indes um ein für den Fachmann bekanntes Reaktionsverfahren, so dass er ohne weiteres in der Lage ist, die noch fehlenden Parameter, wie z.B. den pH-Wert der Reaktionslösung und die einzusetzenden Mengen zu ersetzen.

Es spricht auch viel dafür, dass mit der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensführung eine Pegylierung von Aminosäuren – genauer: Glutaminsäure – im CD-Loop erfolgt ist.

Die Frage der Pegylierung der in der SEQ ID NO: 2 vorhandenen Aminosäuren, welche eine freie Carboxylgruppe aufweisen (Asp und Glu sowie das C-terminale Ende), hängt zum einen ab von der Säurestärke und damit Reaktivität der zu pegylierenden Aminosäure sowie zum anderen von der räumlichen Anordnung des Aminosäurerestes und damit der Carboxylgruppe im Rahmen der Sekundär- und Tertiärstruktur.

Zur Frage der Säurestärken und damit Reaktivität der Aminosäuren Asp und Glu sowie der C-terminalen Carboxylgruppe vertreten die Parteien unterschiedliche Auffassung. Nach Ansicht der Verfügungsklägerin stellt die Glutaminsäure die am wenigsten reaktive Carboxylgruppe zur Verfügung, während die Carboxylgruppe des C-Terminus am reaktivsten ist. Demgegenüber vertreten die Verfügungsbeklagten die Ansicht, dass alle zu pegylierenden Aminosäuren gleich reaktiv sind.

Herr Dr. F, Wissenschaftler bei der Verfügungsklägerin, hat in seiner eidesstattlichen Versicherung vom 1. Oktober 2013 (Anlage HL 39a) Säurestärken für die Aminosäuren Glu und Asp sowie die C-terminale Carboxylgruppe genannt, welche aus der Veröffentlichung Grimsley et al.: A summary of the measured pK values of the ionizable groups in folded proteins, Protein Science 2009, Vol. 18. S. 247 (Anlage HL 40, deutsche Übersetzung HL 40a) stammen, wonach der mittlere pK-Wert der Carboxylgruppe des C-Terminus 3,3 +/- 0,8, der mittlere pK-Wert der Carboxylgruppe von Asparaginsäure 3,5 +/- 1,2 und der mittlere pK-Wert der Carboxylgruppe von Glutaminsäure 4,2 +/- 0,9 beträgt. Gegen die Übertragbarkeit dieser Angaben auf den vorliegenden Fall und die Frage, welche Carboxylgruppen mittels des in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Verfahrens pegyliert wurden, haben die Verfügungsbeklagten zu Recht eingewandt, dass sich die Angaben nicht auf das G-CSF-Polypeptid beziehen. Bei den Angaben wurde mithin die konkrete räumliche Anordnung der Carboxylgruppen im G-CSF-Polypeptid nicht berücksichtigt, was jedoch für die Frage der Reaktivität der einzelnen Carboxylgruppen mitentscheidend ist, was in der Veröffentlichung Grimsley et al, auf Seite 248 selbst beschrieben wird. Darüber hinaus führen Grimsley et al. auf Seite 250 aus, dass bei Vorliegen der niedrigeren dielektrischen Konstante, die typischerweise dann auftritt, wenn die Gruppen zum Teil oder vollständig in gefalteten Proteinen eingebettet sind, die pK-Werte von Carboxy-, Hydroxy- und Sulfhydrylgruppen erhöht und die pK-Werte von Aminogruppen verringert werden. Dieser Umstand wird bei den genannten pK-Werten indes nicht berücksichtigt.

Demgegenüber beschreibt die EP XXX (Seite 7 der Anlage AG 2/NK 15) im Rahmen der allgemeinen Beschreibung, dass die Pegylierung der freien Carboxylgruppen vorzugsweise bei pH 3,5 bis 5,5 durchgeführt wird, ein Bereich, in dem alle Carboxylgruppen nach Angaben der Verfügungsbeklagten besonderes reaktiv sind. Die Verfügungsklägerin hat hiergegen zwar eingewandt, dass bei einem pH-Wert von 5,5 die Glutaminsäure geringer geladen und damit weniger reaktiv ist. Dies ist jedoch in dem weit überwiegenden restlichen pH-Bereich nicht der Fall. Führt der Fachmann den in Beispiel 4 beschriebenen Versuch bei einem pH-Wert von 3,5 bis 5 durch, ist daher von einer annähernd gleichen Reaktivität der Carboxylgruppen auszugehen.

Asparaginsäurereste befinden sich an den Positionen Asp28 (Helix A), Asp105, Asp110 und Asp113 (Helix C), wenn man von der in der Verfügungspatentschrift wiedergegebenen Sequenz des G-CSF-Polypeptids ausgeht. Gegen eine Pegylierung der Asparaginsäure spricht die Anordnung der Asparaginsäurereste innerhalb der Helices wie dies für Asp113 in den Figuren der eidesstattlichen Versicherung von Herrn Dr. F (HL 39a) gezeigt ist. Diese Anordnung eignet sich nicht als Anknüpfungspunkt, da die Helices nach den eigenen Angaben des Verfügungspatentes nicht geeignet sind, die Bindung einer so voluminösen Molekülstruktur wie PEG strukturell auszugleichen. Hierdurch würde die biologische Aktivität stark vermindert werden, was den in Beispiel 6 der EP XXX (Seite 19 f. der Anlage AG 2/NK 15) durchgeführten Untersuchungen zur biologischen Aktivität des gemäß Bespiel 4 pegylierten G-CSF-Polypeptids nicht entnommen werden kann.

Es spricht auch viel dafür, dass die C-terminale Carboxylgruppe nicht pegyliert wurde. Für die Frage des Hauptantrages ist dies insoweit entscheidend als die Verfügungsklägerin die Ansicht vertritt, dass auf Grund der Anordnung der C-terminalen Carboxylgruppe auf Seiten der Aminosäuren Glu123 und Glu124 eine Pegylierung der C-terminalen Carboxylgruppe eine Pegylierung der Aminosäuren Glu123 oder Glu124 sterisch behindern könnte, wenn der C-Terminus selbst pegyliert wurde. Gegen eine Pegylierung der C-terminalen-Carboxylgruppe mit der Folge, dass eine Pegylierung von Glu123 oder Glu124 sehr wahrscheinlich ist, spricht jedoch der Umstand, dass die biologische Aktivität des pegylierten Polypeptids in den Aktivitätsversuchen des Beispiels 6 nicht herabgesetzt war bzw. das Polypeptid nicht inaktiv war. Zwar mag es so sein, was sich indes erst nach Priorität des Verfügungspatentes herausgestellt hat, dass der C-Terminus nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist, wie dies das Verfügungspatent in Figur 5 noch annimmt, indem der C- und N-Terminus auf der gleichen Seite angegeben werden, und wie dies auch in Layton et al.: Identification of a Functional Domain of Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage AG 2/NK 20, deutsche Übersetzung Anlage AG 2/NK 21a) beschrieben ist. Layton et al. zeigten demgegenüber in: The Interaction of G-CSF with its receptor auf (Frontiers in Bioscience 11, 3181, Sept. 2006, Anlage HL 43, teilweise Übersetzung Anlage Hl 43 a) auf, dass das G-CSF-Polypetid zwei Rezeptorbindungsstellen aufweist, welche in der genannten Veröffentlichung mit „Site II“ und „Site III“ bezeichnet sind, und dass der C-Terminus nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist.

Auch wenn der C-Terminus, wie sich nach Priorität des Verfügungspatentes zeigte, nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist, so nimmt er für die Frage der biologischen Aktivität des Polypeptids dennoch eine wichtige Rolle ein, was zur Folge hat, dass Veränderungen in dieser Position wie eine Pegylierung zu einer Veränderung der biologischen Aktivität in Form einer Herabsetzung führen können. Das Verfügungspatent selbst führt in [0063] aus, dass eine Deletion der Sequenzposition 165 bis 175 die biologische Aktivität des Polypeptids senkt, was bedeutet, dass der C-Terminus eine wichtige Funktion für die biologische Aktivität des Polypeptids innehat. Eine Pegylierung des C-Terminus dürfte zwar mit einer Deletion von 10 Aminosäuren nicht vollständig vergleichbar sein. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass eine Veränderung des C-Terminus durch eine kovalente Verknüpfung mit PEG eine Veränderung der biologischen Aktivität zur Folge hat. Dies bestätigen auch eigene Aussagen der Verfügungsklägerin aus dem Jahre 1996, wonach Veränderungen am C-Terminus zur Inaktivität führen, was die Verfügungsbeklagten in der mündlichen Verhandlung vorgetragen haben und die Verfügungsklägerin nicht in Abrede gestellt hat.

In Ermangelung einer Veränderung/Herabsetzung der biologischen Aktivität des gemäß Beispiel 4 pegylierten Polypeptids spricht daher viel dafür, dass eine Pegylierung der Carboxylgruppe am C-Terminus nicht erfolgt ist. Dies hat wiederum zur Folge, dass eine Pegylierung der Glutaminsäurereste erfolgt. Glutaminsäurereste befinden sich an den Positionen 20, 34, 46, 47, 94, 99, 123, 124 und 163. Mit Ausnahme der Reste Glu123 und Glu124 befinden sich alle weiteren Glutaminsäurereste innerhalb der Helices und sind daher, wie ausgeführt, für eine Pegylierung nicht geeignet. Eine Pegylierung von Glu123 oder Glu124 erscheint daher mittels der in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Reaktionsführung erfolgt zu sein. Eine Pegylierung beider Glutaminsäurereste scheidet auf Grund der raumausfüllenden PEG-Komponente aus. Die Pegylierung an Position 123 oder 124 bietet sich aus sterischen Gründen auch an, da die Glutaminsäurereste entfernt von den Helices liegen und damit der voluminöse PEG-Rest die Struktur nicht stört.

Es bestehen mithin konkrete Anhaltspunkte, dass eine Pegylierung von Glu123 oder Glu124 bei Durchführung der in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Reaktionsführung erfolgt. So wird auch am Ende des Beispiels 4 beschrieben, dass das Endprodukt nach Auftrennung mittels SDS-PAGE eine Verteilung dahingehend besitzt, dass 70 % einfach pegyliert wurde, 20 % mit zwei PEG-Gruppen und 10 % mit drei PEG-Gruppen kovalent verknüpft wurden, ein Umstand, der nach Ansicht von Herrn Dr. F dafür spricht, dass die Reaktion selektiv war (Anlage HL 39a Seite 2 vorletzter Absatz).

Nicht offenbart wird durch die EP XXX hingegen die Lehre, die Pegylierung an einem externen Loop des Polypeptids – für das Beispiel 4 relevant – am CD-Loop des Polypeptids vorzunehmen, da die Tertiärstruktur des G-CSF-Polypeptids in der EP XXX nicht offenbart wird.

Unabhängig von der Frage, ob eine solche Offenbarung erfolgen muss, wenn offenbart ist, dass eine Pegylierung an einer mehr oder weniger bestimmten Position erfolgt ist, da die Primärstruktur der Sequenz in der EP XXX selbst gezeigt ist und dem Fachmann mithin bekannt ist, welche konkrete Aminosäure sich an welcher Position befindet und die Tertiärstruktur mit der Sequenzstruktur eines Polypeptids einhergeht, so dass die Pegylierung „quasi von selbst“ an der erfindungsgemäßen Stelle im CD-Loop erfolgt, bestehen jedenfalls Zweifel, ob die Erkenntnis, dass die Pegylierung am CD-Loop erfolgen soll, auf einer erfinderischen Tätigkeit beruht.

Ausgehend von dem nach Beispiel 4 der EP XXX erhaltenen Reaktionsprodukt und der Erkenntnis, dass die Reaktion selektiv war, da 70 % des Endproduktes lediglich einfach pegyliert war und auf Grund der Untersuchungen der biologischen Aktivität des mit dem Beispiel 4 der EP XXX hergestellten pegylierten G-CSFs besaß, wonach das pegylierte G-CSF über biologische Aktivität verfügte, da die Neutrophilenanzahl der getesteten Mäuse angestiegen ist, hätte der Fachmann Anlass gehabt, die Struktur des G-CSF-Polypeptids näher zu bestimmen. Infolgedessen hätte er Veranlassung gehabt, das mit dem Beispiel 4 hergestellte Reaktionsgemisch aufzutrennen, was ihm über gängige chromatographische Methoden auf Grund des unterschiedlichen Molekulargewichts ohne weiteres möglich gewesen wäre. Dem Fachmann fehlte lediglich die Information, an welchen konkreten Bereich von G-CSF PEG angehängt wurde. Um dies zu ermitteln hätte der Fachmann Literatur berücksichtigt, die sich mit der Struktur von G-CSF beschäftigt.

Dem Fachmann war die Sequenz des Polypeptids, mithin die Primärstruktur u.a. aus der EP XXX bekannt. Darüber hinaus offenbarten Layton et al.: Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage AG 2/NK 20, deutsche Übersetzung Anlage AG 2/NK 21a) in Figur 11 ein Modell von G-CSF. Figur 11 zeigt, dass nach dem Modell von Parry et al. die Aminosäurereste Glu 123/Glu 124 Bestandteil der C-Helix sind, was nach den Strukturanalysen des Verfügungspatentes tatsächlich nicht der Fall ist. Denn danach liegt der CD-Loop bei den Aminosäuren 119 bis 145. Dem Fachmann war indes aus Zink et al.: Secondary structure of human granulocyte colony-stimulating factor derived from NMR spectroscopy, FEBS Vol. 314, No. 3, S. 435 (Anlage AG 2/NK 18, deutsche Übersetzung Anlage AG 2/NK 19) auch bekannt, dass sich die vier Helices im Bereich vom 11-41, 71-95, 102-124 und 144-170 befinden und die Windungen an den Resten 66-70, 129-131, 133-137 und 139-143 angeordnet sind. Entsprechendes ergibt sich, wenn man die Veröffentlichung des Erfinders (E, Osslund and Eisenberg: The structure of granulocyte-colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors, Proc.Natl.Acad.Sci., Vol. 90, S. 5167 (Anlage AG 28, deutsche Übersetzung Anlage AG 29), welche am 8. Dezember 1992 veröffentlicht wurde, heranzieht. Diese zeigt in Abb. 2 und 3 die gleichen Zeichnungen, welche auch Gegenstand des Verfügungspatentes sind. In Figur 3 wird gezeigt, dass der CD-Loop bei der Aminosäure 123 beginnt und bei der Position 143 endet.

Mit dem Wissen der Sequenz und den in den Anlagen AG2/NK 18/19 sowie AG 2/NK20/21 gezeigten Modellen scheint es nicht ausgeschlossen, dass ein Fachmann in der Lage war, überschlägig zu ermitteln, an welcher Stelle die Pegylierung mit überwiegender Wahrscheinlichkeit erfolgen würde. Denn der Fachmann hätte erkannt, dass eine Pegylierung vorrangig an den Carboxylgruppen erfolgen würde, welche auf Grund ihrer Position in der Sequenz und damit ihrer räumlichen Struktur die Anhängung einer voluminösen PEG-Gruppe ermöglichen. Aus den Veröffentlichungen konnte der Fachmann entnehmen, dass die bekannten vier Helices mit Loops verbunden sind und der CD-Loop in einem Bereich bei Position 123 bis 129 beginnt und bei 143 bis 151 endet. Es erscheint daher nicht ausgeschlossen, dass ihm die Ermittlung der Erkenntnis, dass eine Pegylierung der Glutaminsäuren 123/124 im Bereich des CD-Loops erfolgt sein könnte, möglich war.

Der Fachmann wäre auch auf Grund des Umstandes, dass 70 % des Reaktionsproduktes lediglich einfach pegyliert war, auch nicht veranlasst gewesen, anzunehmen, dass die Pegylierung am freien C-Terminus erfolgt ist. Zum Prioritätszeitpunkt bestand Unsicherheit darüber, an welcher räumlichen Stelle des Peptids sich die Rezeptorbindungsstelle und auch der C-Terminus befand. Layton et al.: Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage AG 2/NK 20, deutsche Übersetzung Anlage AG 2/NK 21a) gingen, wie der Figur 11 entnommen werden kann, von einer Anordnung der Rezeptorbindungsstelle unter Einbeziehung des C-Terminus aus. Bazan (Haemopoietic receptors und helical cytokines, Immunology Today, Vol. 11, No. 10, 1990, Anlage HL 35, 35a) nahm zwar an, dass diese möglicherweise auf der gegenüberliegenden Seite liegen könnte (Seite 5 Anlage HL 35a), mit der Folge, dass der C-Terminus nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle wäre. Bazan wird jedoch von Layton et al. (Anlage AG 2/NK 20/21) zitiert, so dass ihnen die gegenteilige Ansicht bekannt gewesen sein dürfte. Im Übrigen stammt die Veröffentlichung Bazan aus dem Jahre 1990, während Layton et al. erst Mitte 1991 veröffentlicht wurde, so dass der Fachmann hieraus den Schluss hätte ziehen können, dass die Forschungen weiter gediehen sind. Noch älter ist die Veröffentlichung Parry (Anlage HL 36), welche aus dem Jahr 1988 stammt, so dass sich die dort angestellten Überlegungen zur Rezeptorbindungsstelle im Jahr 1991 schon überholt haben könnten.

Der Fachmann hätte daher erkennen können, dass mittels der in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Pegylierungsreaktion der C-Terminus nicht pegyliert worden wäre, da sich eine Pegylierung an dieser Position mit Sicherheit in der Herabsetzung der biologischen Aktivität niedergeschlagen hätte, was die Tests nach Beispiel 6 jedoch nicht gezeigt haben.

Es ist auch nicht davon auszugehen, dass der Fachmann eine Pegylierung der Asp-Gruppen angenommen hätte. Diese befinden sich an den Positionen Asp28, Asp105, Asp110 und Asp113, mithin außerhalb des CD-Loops. Hinsichtlich dieser konnte der Fachmann Zink et al. entnehmen, dass diese sich innerhalb der A-Helix bzw. C-Helix befinden, mithin in einem Bereich, der aus sterischen Gründen für eine Pegylierung nicht geeignet ist. Die in Zink et al. genannten Positionsangaben der Loops und Helices stimmen zwar mit den von Layton et al. in der Figur 11 getätigten Zahlen nicht überein. Dies hätte den Fachmann hinsichtlich der aus Zink et al. gefolgerten Annahme, dass sich die Asparaginsäurereste insgesamt in den Helices befinden, nicht von der Lehre nach dem Verfügungspatent weggeführt. Denn der Fachmann hätte zum einen erkannt, dass Layton et al. bereits Mitte 1991 veröffentlicht wurde, während die Veröffentlichung von Zink et al. Ende 1992 der Öffentlichkeit zugänglich gemacht wurde. Im Übrigen wäre ihm bewusst gewesen, dass es sich bei der in Figur 11 von Layton et al. gezeigten Anordnung um ein Modell handelt mit der Folge, dass Positionsverschiebungen möglich sind.

Insgesamt erscheint daher die Neuheit oder jedenfalls Erfindungshöhe des Hautpanspruches im Lichte der EP XXX deutlich zweifelhaft.

Gleiches gilt, wenn man die Offenbarung der WO 92/16555 A1 (Anlage AG 19/19a, nachfolgend WO 555) für die Beurteilung zugrunde legt. Die Offenbarung der WO 555 ist derjenigen der EP XXX vergleichbar. Auch hier wird die Pegylierung von G-CSF im Beispiel 8 beschrieben und zwar über mehrere zweite chemische Einheiten, nämlich von mPEG-beta-Alanin-Hydrazid, an eine Carbodiimid-aktivierte Carboxylgruppe rekombinanten, humanen G-CSFs. Auch hier spricht viel dafür, dass eine Anbindung von PEG im CD-Loop bei Glu123/Glu124 erfolgt. Natürlich wird auch hier nicht offenbart, dass eine Pegylierung im CD-Loop erfolgt, da keine Loop-Strukturen offenbart werden. Hier gilt indes das zur EP XXX Gesagte.

b)
Die beschriebenen Zweifel betreffen auch den Hilfsantrag, für welchen – wie ausgeführt – mangels Überprüfung durch die Erteilungsbehörde ein rigider Überprüfungsmaßstab anzulegen ist.

Auch hinsichtlich des Hilfsantrages ist für die Frage der Neuheit/Erfindungshöhe von der EP XXX auszugehen. Wie vorstehend ausgeführt kann eine Pegylierung lediglich eines der beiden Glutaminsäurereste nicht ausgeschlossen werden. Hierfür spricht zum einen der Umstand, dass die Reaktion – wie auch Herr Dr. F festgestellt hat, – selektiv ist, da 70 % des Endproduktes mit nur einer PEG-Gruppe versehen ist. Zum anderen sprechen für eine Pegylierung gerade einer der beiden im CD-Loop vorhandenen Glutaminsäurereste die vorstehenden Ausführungen.

Da dem Fachmann auf Grund des Umstandes, dass eine überwiegende Anzahl der mit dem Beispiel 4 pegylierten G-CSF-Polypeptide einfach pegyliert wurde und eine erhöhte biologische Aktivität aufwies und dem Hinweis aus Layton et al., dass der C-Terminus Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist und der Angabe aus Zink et al., dass sich die weiteren freien Carboxylgruppen in Helices befinden, deutlich war, dass es auf eine Pegylierung der Glutaminsäurereste ankommt, die Bestandteil des CD-Loops sind, kommt es auf den von der Verfügungsklägerin gemachten Einwand nicht an, dass der Fachmann zu der Erkenntnis gelangen musste, das aus Beispiel 4 der EP XXX erhaltene Reaktionsgemisch aufzutrennen, um das Reaktionsprodukt, welches die spezifische biologische Aktivität aufweist, zu erhalten. Denn zu dieser Erkenntnis konnte der Fachmann ohne erfinderische Überlegungen gelangen.

4.
Außerdem fällt auch die erforderliche Interessenabwägung zu Lasten der Verfügungsklägerin aus. Die Verfügungsklägerin nutzt das Verfügungspatent nicht selbst, sie besitzt keine Zulassung für ein in den Schutzbereich des Verfügungspatents fallendes Präparat. Soweit die Verfügungsklägerin einen irreparablen Schaden im Hinblick darauf geltend macht, ihr Produkt B®, welches durch ihre deutsche Tochtergesellschaft vertrieben wird, sei wegen der Ankündigung des Markteintritts der angegriffenen Ausführungsform unter Preisdruck geraten, geht das nicht über die Darlegung einer gewöhnlichen Wettbewerbssituation hinaus. Die beiden Produkte konkurrieren miteinander, sind nämlich jedenfalls begrenzt gegeneinander austauschbar. Wenn dann das neuere Produkt billiger angeboten wird bei einer Differenz von 10 % oder etwas mehr, ist das keine gezielte Preisunterbietung zum Zwecke der Marktverdrängung, sondern üblicher Wettbewerb. Dabei ist vorliegend zu berücksichtigen, dass die Bestimmung eines etwaigen Schadens erleichtert ist, da neben der angegriffenen Ausführungsform nur das Arzneimittel der Verfügungsklägerin auf dem Markt befindlich ist. Hinzu kommt, dass B® eben nicht unter das Verfügungspatent fällt, so dass die Überlegungen aus „Harnkatheter-Set“ zum Preisverfall eines vom Streitpatent geschützten Produktes nicht übertragbar sind. Überdies ist B® bereits seit 2002 auf dem Markt, so dass sich Forschungsleistungen bisher ohne weiteres amortisieren konnten. Dies gilt umso mehr, als das Vorgängerprodukt C® noch viel länger auf dem Markt ist, nämlich seit 1991. Dem von der Verfügungsklägerin vorgebrachten Aspekt des baldigen Schutzendes des Verfügungspatents ist wenig Gewicht beizumessen. Denn dies hängt zum einen mit der sehr späten Erteilung des Patents zusammen und zum anderen ist nicht zu erkennen, dass die Verfügungsklägerin ihrerseits innerhalb dieser Zeit das Verfügungspatent zu nutzen beabsichtigt. Ihr rechtliches Interesse ist daher darauf beschränkt, das Verfügungspatent während seiner Schutzdauer dazu zu nutzen, andere Marktteilnehmer von der Nutzung der verfügungspatentgemäßen technischen Lehre abzuhalten und die Monopolstellung ihres Arzneimittels, ohne dass dieses einen patentrechtlichen Schutz durch das Verfügungspatent für sich beanspruchen kann, aufrechtzuerhalten.

III.
Die nach Schluss der mündlichen Verhandlung eingereichten Schriftsätze vom 15. Oktober 2013 , 21. Oktober 2013 und 22. Oktober 2013 sind gemäß § 296a ZPO verspätet.

IV.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 91 Abs. 1 ZPO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 708 Nr. 6 ZPO.

Der Streitwert des Rechtsstreits wird auf 7.500.000,00 € festgesetzt.