4b O 125/09 – Clopidogrel

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Düsseldorfer Entscheidung Nr.: 1235

Landgericht Düsseldorf
Urteil vom 8. Oktober 2009, Az. 4b O 125/09

I. Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung vom 23. Juli 2009 wird zurückgewiesen.

II. Die Kosten des einstweiligen Verfügungsverfahrens trägt die Verfügungsklägerin.

III. Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar. Die Verfügungsklägerin darf die Zwangsvollstreckung der Verfügungsbeklagten durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils zu vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Verfügungsbeklagten vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leisten. Die Sicherheit kann auch durch die unbedingte Bürgschaft einer im Gebiet der Europäischen Union ansässigen, als Zoll- und Steuerbürgin zugelassenen Bank oder Sparkasse erbracht werden.

T a t b e s t a n d

Die Verfügungsklägerin ist eingetragene Inhaberin des europäischen Patentes 0 881 XXX (Anlage Ast 1, deutsche Übersetzung Anlage Ast 1 a, nachfolgend Verfügungspatent), welches beim Deutschen Patent- und Markenamt unter der Registernummer DE 697 13 XXX geführt wird. Die Anmeldung des Verfügungspatentes erfolgte am 17. Februar 1997 unter Inanspruchnahme der französischen Patentanmeldung FR 9602XXX vom 19. Februar 1996. Die Patentanmeldung wurde als PCT-Anmeldung am 21. August 1997 offen gelegt, der Hinweis auf die Patenterteilung wurde am 12. Juni 2002 veröffentlicht. Das Verfügungspatent steht in Deutschland in Kraft. Gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatentes erhob die Verfügungsbeklagte zu 1. neben zwei weiteren Unternehmen, A AG und B AG, Nichtigkeitsklage zum Bundespatentgericht, über die noch nicht entschieden wurde.

Das Verfügungspatent betrifft Verbindungen von Wirkstoffen, welche Clopidogrel und antithrombotische Mittel enthalten. Der für das vorliegende einstweilige Verfügungsverfahren maßgebliche Patentanspruch 6 hat in deutscher Übersetzung folgenden Wortlaut:

„Verwendung einer Zubereitung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation, einschließlich stabilem oder instabilem Angor, Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie thromboembolische Störungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorfälle, Restenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskulären Prothesen, oder von thromboembolischen Störungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der Hämodialyse oder Kammerflimmern verknüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypassen), wobei die Behandlung die tägliche Verabreichung von 1 bis 500 mg Clopidogrel und 1 bis 500 mg Aspirin an den Menschen umfasst und die Dosierungen als Menge angegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form äquivalent ist.“

Anspruch 1 des Verfügungspatentes, auf welchen der Patentanspruch 6 u.a. rückbezogen ist, hat in deutscher Übersetzung folgenden Wortlaut:

„Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination, in der die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen.“

Wegen des Wortlauts der lediglich insbesondere geltend gemachten Patentansprüche 7 und 8 wird auf die Verfügungspatentschrift verwiesen.

Die Verfügungsklägerin vertreibt in der Bundesrepublik Deutschland seit 1998 durch ein Schwesterunternehmen in der C-Gruppe (die C Deutschland GmbH) das Arzneimittel P.. P. enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil Clopidogrel. P. ist bei Patienten mit akutem Koronarsymptom indiziert in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin). In der Bundesrepublik Deutschland beträgt der Umsatz ungefähr 120 Millionen Euro pro Jahr, weltweit allein im Jahr 2008 2,6 Milliarden Euro.

Die Verfügungsbeklagte zu 1. vertreibt seit 31. Juli 2008 ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Clopidogrel unter der Bezeichnung D auf der Basis der Arzneimittelzulassung Nr. 69XXX.00.00 auf dem deutschen Markt. Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Clopidogrel-Besilat. Seit dem 15. August 2009 vermarktet die Verfügungsbeklagte zu 1. in Deutschland das Arzneimittel D nur noch auf der Basis der Zulassungsnummer 74XXX.00.00 (angegriffene Ausführungsform I). Als Indikation wird in der neuen Packungsbeilage (Anlage AG 4) und der Fachinformation (Anlage AG 5), wie nachfolgend in Auszügen zitiert, angegeben:

„Sie haben D zur Verhinderung von Blutgerinnseln und zur Verringerung des Risikos für das Auftreten dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gründen verschrieben bekommen:

 ….
 ….
 Sie hatten eine Episode mit starkem Brustschmerz, bekannt als „instabile Angina“ oder Herzinfarkt. Um dies zu behandeln, kann Ihnen Ihr Arzt eine Gefäßstütze (Stent) in die verschlossene oder verengte Arterie eingesetzt haben, um den Blutfluss wiederherzustellen. Sie sollten zusätzlich Acetylsalicylsäure (ein Wirkstoff, der in vielen Arzneimitteln sowohl als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel als auch zur Verhinderung von Blutgerinnseln enthalten ist) von ihrem Arzt verschrieben bekommen haben.“ (Anlage AG 4)

„4. Klinische Daten
4.1 Anwendungsgebiete
Clopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Prävention artherothrombotischer Ereignisse bei:
• Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
• Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
 akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS).
 akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in Betracht kommt.“ (Anlage AG 5)

Der Verkaufspreis der angegriffenen Ausführungsform I liegt bei einer N2-Packung mit 28 Filmtabletten bei 59,35 Euro, während der Vergleichspreis für P. bei 82 Euro liegt.

Die Verfügungsbeklagte zu 2. vertreibt unter der Bezeichnung E (angegriffene Ausführungsform II) ebenso ein Arzneimittel mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Clopidogrel. Die von den Verfügungsbeklagten vertriebenen Produkte sind identisch. Dies gilt insbesondere auch für die Fachinformation (Anlage Ast 33), welche wortgleich mit derjenigen der Verfügungsbeklagten zu 1. ist, welche vorstehend in Auszügen wiedergegeben wurde.

Die Verfügungsklägerin meint, dass die angegriffenen Ausführungsformen von der Lehre nach dem Verfügungspatent unmittelbaren, jedenfalls aber mittelbaren Gebrauch machen würden. Des Weiteren liege ein Verfügungsgrund vor, da der Rechtsbestand des Verfügungspatentes hinreichend gesichert sei. Die Entgegenhaltung F, nehme den Gegenstand der Erfindung nach dem Verfügungspatent weder neuheitsschädlich vorweg noch stehe sie einer erfinderischen Tätigkeit entgegen. Sie offenbare keine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung am Menschen sowie keine Dosierempfehlung. Ein Fachmann ziehe die Entgegenhaltung auch nicht heran. Der den Versuchen zugrunde liegende Aufbau, ein ex vivo-Modell einer arteriovenösen Shunt-Thrombose der Karotis an Schweinen, sei wissenschaftlich nicht anerkannt. Auch werde in dem Abstract gesagt, dass Clopidogrel auf die kollageninduzierte Plättchenaggregation keine signifikanten Wirkungen gehabt habe, was im Widerspruch zu den Ergebnissen der Tabelle stehe. Ein synergetischer Effekt von Clopidogrel und Aspirin bei der Prävention der akuten Stentthrombose werde auch nur vermutet. Im Übrigen halte den Fachmann die stark erhöhte Blutungszeit von einer kombinierten Gabe der beiden Wirkstoffe ab. Auch die weitere Entgegenhaltung G, H, stehe der Erfindung nach dem Klagepatent weder neuheitsschädlich entgegen noch lege sie die Erfindung nahe. Es seien keine Untersuchungen an kranken Patienten mit den im Patentanspruch 6 genannten pathologischen Zuständen durchgeführt worden. Auch die FR 75 12XXX, welche der DE-OS 26 16 XXX entspreche, lege den Gegenstand der Erfindung nicht nahe. Ein synergetischer Effekt von Ticlopidin und Aspirin werde nicht offenbart.

Die Verfügungsklägerin beantragt,

I. den Verfügungsbeklagten zu 1. und 2. es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu Euro 250.000,00 – ersatzweise Ordnungshaft bis zu sechs Monaten – oder einer Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an dem jeweiligen Geschäftsführer zu vollstrecken ist, zu untersagen,

sinnfällig zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation,

einschließlich stabilem oder instabilem Angor, Störungen des kardiovaskulären und zerebro-vaskulären Systems, wie thromboembolische Störungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorfälle, Restenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskulären Prothesen, oder von thromboembolischen Störungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, der Hämodialyse oder Kammerflimmern verknüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypassen)

wobei die Behandlung die tägliche Verabreichung von 1 bis 500 mg Clopidogrel und 1 bis 500 mg Aspirin an den Menschen umfasst und die Dosierungen als Menge angegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form äquivalent ist;

hergerichtete pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine Wirkstoffkombination, in der die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen,

herzustellen, anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen;

II. den Verfügungsbeklagten zu 1. und 2. wird aufgegeben,

die im Besitz der jeweiligen Verfügungsbeklagten befindlichen unter der Ziffer I. bezeichneten Erzeugnisse an einen von der Verfügungsklägerin zu beauftragenden, örtlich zuständigen Gerichtsvollzieher zum Zwecke der vorläufigen Verwahrung bis zu einer rechtskräftigen Entscheidung über den hierdurch gesicherten Vernichtungsanspruch der Verfügungsklägerin herauszugeben;

V. den Verfügungsbeklagten wird aufgegeben,

der Verfügungsklägerin Auskunft über den Vertriebsweg der Erzeugnisse gemäß Ziffer I. zu erteilen durch Angabe der Namen und Anschriften aller gewerblichen Abnehmer sowie über die Mengen der hergestellten, ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse.

sowie in Ergänzung zum Hauptantrag hilfsweise

es zu unterlassen,

Fachinformationen oder sonstige Produktinformationen, einschließlich Produktwerbung in bezug auf ein von den Verfügungsbeklagten angebotenes und/oder vertriebenes Clopidogrel-Produkt zu veröffentlichen oder veröffentlichen zu lassen, wenn in diesen Informationen angegeben sind, wie folgt:

„4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Clopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Prävention artherothrombotischer Ereignisse bei:
[….]
▪ Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
– akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei der perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS).
– akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in Frage kommt.

4.2 Dosierung
Art und Dauer der Anwendung
▪ Erwachsene und Ältere
Es werden ein Mal täglich 75 mg Clopidogrel unabhängig von den Mahlzeiten gegeben.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
– akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt). Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading sode) begonnen werden und dann langfristig mit 75 mg ein Mal täglich fortgesetzt werden [in Kombination mit täglich 75 – 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS)]. Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).
– akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann ein Mal täglich in einer Dosis von 75 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika fortgesetzt werden. Die Therapie bei Patienten über 75 Jahren sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).“

Die Verfügungsbeklagten zu 1. und 2. beantragen,

den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung abzuweisen.

Sie treten dem Vorbringen der Verfügungsklägerin zum Rechtsbestand entgegen. Die Erfindung nach dem Verfügungspatent werde neuheitsschädlich vorweggenommen, jedenfalls aber nahegelegt.

Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schriftsätze nebst Anlagen verwiesen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Der Antrag vom 23. Juli 2009 auf Erlass einer einstweiligen Verfügung ist zulässig, aber unbegründet. Dem Verfügungsantrag der Verfügungsklägerin kann nicht entsprochen werden, weil es an einem Verfügungsgrund fehlt.

I.
Die Erfindung nach dem Verfügungspatent betrifft eine neue Kombination von Wirkstoffen mit gegen die Plättchenaggregation gerichteter Wirkung, die aus Clopidogrel und Aspirin gebildet ist (Acetylsalicylsäure, ASS), und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die die Kombination bildenden Wirkstoffe sind in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorhanden.

Zum Hintergrund der Erfindung führt das Verfügungspatent aus, dass im Verlaufe des letzten Jahrzehnts die Untersuchung der Rolle, welche die Blutplättchen bei der Entwicklung von Erkrankungen spielen, die mit der Atherosklerose verknüpft sind (Myokardinfarkt, Angor, Zerebralvorfälle, periphere arterielle Erkrankungen…) großes Interesse gefunden. Die im Bereich der arteriellen Thrombose gut untersuchte Rolle der Blutplättchen hat die Entwicklung einer Vielzahl von Arzneimitteln ermöglicht, welche die Plättchenfunktion inhibieren, und die Entdeckung der essentiellen Rolle des ADP in dem Thromboseprozess hat zu der Entwicklung von Ticlopidin geführt, einem starken antithrombotischen Mittel. Dieses Thieno[3, 2-c]pyridin-Derivat ist in dem französischen Patent 73 03XXX beschrieben. Ticlopidin inhibiert selektiv die durch ADP sowie die durch andere Agonisten, die durch ADP vermittelt werden, induzierte Plättchenaggregation (E, F). Bei multizentrischen klinischen Doppelblinduntersuchungen hat sich Ticlopidin bei der Vorbeugung von Zerebralvorfällen (Gehirnschlägen) bei Patienten mit einem hohen Risiko von Gefäßvorfällen als wirksamer erwiesen als Aspirin oder eine Placebo (G; H). Es hat sich weiterhin als signifikant wirksamer erwiesen als das Placebo bei Patienten, die ein hohes Risiko an zentralen peripheren Gefäßvorfällen aufweisen (I).

Das Verfügungspatent führt hierzu weiter aus, dass, obwohl es bekannt ist, dass Aspirin und Ticlopidin über zwei unterschiedliche Wirkungsmechanismen wirken, eine Vielzahl von Untersuchungen die Wirksamkeit dieser beiden Arzneimittel verglichen haben und lediglich in jüngster Zeit haben einige Untersuchungen erkennen lassen, dass Ticlopidin, wenn es in Kombination mit Aspirin verabreicht wird, eine interessante Wirkung gegen akute Thrombosen zeigt und die derzeit wenig wirksamen Behandlungen ersetzen könnten bei Patienten, denen metallische endovaskuläre Prothesen implantiert worden sind (J). Die Kombination von Ticlopidin und Aspirin ist in dem französischen Patent 75 12XXX beansprucht im Hinblick auf seine Verwendung gegen die Plättchenaggregation mit einer qualitativ und quantitaiv deutlich größeren hämodynamischen Wirkung als die von Ticlopidin allein verursachte. Diese Ergebnisse wurden mit Hilfe von pharmakologischen Untersuchungen erreicht, die auf die inhibierenden Wirkungen der Plättchenaggregation gerichtet sind, bei denen die durch ADP oder Kollagen induzierte Plättchenaggregation gemessen worden ist. Die erhaltenen Ergebnisse ermöglichen die Voraussage eines therapeutischen Interesses der Kombination Ticlopidin-Aspirin bei bestimmten Arten von akuten Thrombosen, die als Folge insbesondere von bestimmten chirurgischen Eingriffen auftreten, ermöglichen jedoch – wie das Verfügungspatent in seiner allgemeinen Beschreibung ausführt – nicht den Schluss einer Indikation bei der sekundären Vorbeugung von Gefäßvorfällen bei der Atheromatose oder bei der Endarteriektomie oder bei der Anbringung von metallischen endovaskulären Prothesen.

Zum Stand der Technik wird weiterhin ausgeführt, dass es ferner bekannt ist, dass andere Kombinationen von gegen die Plättchenaggregation wirksamen Bestandteilen, wie beispielsweise die Kombination Aspirin-Dipyridamol, Gegenstand von klinischen Untersuchungen im Vergleich zu Dipyridamol allein oder Aspirin allein bei der Untersuchung der Vorbeugung von Gehirngefäßvorfällen oder dem Verschluss von Gefäßbypassen bei Patienten waren. Die Schlussfolgerung dieser Untersuchungen bestand darin, dass die Kombination Aspirin-Dipyridamol keinerlei signifikant größeren günstigen Effekt ausübt als man ihn mit Dipyridamol allein oder Aspirin allein bei der sekundären Vorbeugung der zerebralen atherothromobotischen Ischämie oder gegenüber der Thrombose beobachtet (K, L, M).

Das Anbringen von metallischen endovaskulären Prothesen im Koronar- und Karotisbereich kann als ein bedeutender therapeutischer Fortschritt bei der Vorbeugung in Behandlung von zentralen und peripheren Gefäßvorfällen angesehen werden. Dennoch entfalten diese Prothesen einen starken pro-thrombotischen Effekt als Folge ihrer metallischen Natur, so dass es von hoher Bedeutung ist, mit Hilfe von antithrombotischen und insbesondere gegen die Plättchenaggregation gerichteten Mitteln vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen.

Clopidogrel, ein anderes Thienopyridin-Derivat, welches in dem europäischen Patent 099 XXX beschrieben ist, hat sich ebenfalls als starkes antithrombotisches Mittel erwiesen, welches nach einem Mechanismus wirkt, der identisch ist mit dem Ticlopidins (M). Seine Anwendung ist vorteilhaft gegenüber pathologischen Zuständen, wie Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie thromboembolischen Vorfällen, die mit der Atherosklerose oder dem Diabetes verknüpft sind, wie instabiler Angina, Zerebralvorfällen, Restenose nach der Angioplastie, Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskulären Prothesen, bei der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der Hämodialyse oder Kammerflimmern verknüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Aortokoronarbrücken (Bypassen) oder gegenüber stabilen oder instabilem Angor.

Clopidogrel ist bei den verwendeten aggregierenden Mitteln beim Tier und beim Menschen etwa 10- bis 50-mal wirksamer als Ticlopidin. Weiterhin entfaltet Clopidogrel im Gegensatz zu dieser Verbindung eine quasi sofortige antiaggregierende Wirkung, die innerhalb von 15 Minuten nach der Verabreichung erfolgt, während Ticlopidin, um wirksam zu sein, eine verlängerte Verabreichung von mindestens 3 Tagen bei sehr viel höheren Dosierungen erfordert. Weiterhin kann Clopidogrel im Gegensatz zu Ticlopidin auf intravenösem Wege verabreicht werden und bewirkt bei diesem Verabreichungsweg antiaggregierende Wirkungen, die völlig äquivalent jenen sind, die man bei oraler Verabreichung erzielt (N). Dies ist nicht der Fall bei Ticlopidin, welches nur auf oralem Wege verabreicht werden kann.

Die Erfindung nach dem Verfügungspatent hat es sich vor dem geschilderten Stand der Technik zur Aufgabe gemacht, ohne dies ausdrücklich zu formulieren, die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile der Verwendung von Ticlopidin zu vermeiden und eine Kombination von Wirkstoffen zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte Wirkung bei der Plättchenaggregation zeigt. Hierzu schlägt das Verfügungspatent in dem für das vorliegende Verfahren maßgeblichen Patentanspruch 6 die Verwendung folgender Kombination vor:

1. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung.

2. Die pharmazeutische Zubereitung enthält eine Wirkstoffkombination.

3. In der Wirkstoffkombination sind die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin.

4. Die beiden Bestandteile liegen in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vor.

5. Die Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation,

einschließlich stabilem oder instabilem Angor, Störungen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems, wie thromboembolische Störungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorfälle, Restenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskulären Prothesen, oder von thromboembolischen Störungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz ischämischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der Hämodialyse oder Kammerflimmern verknüpft sind, oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen und Koronaraortabrücken (Bypassen),

6. Die Behandlung umfasst die tägliche Verabreichung von 1 – 500 mg Clopidogrel und 1 – 500 mg Aspirin an den Menschen, wobei die Dosierungen als Menge angegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form äquivalent ist.

Das Verfügungspatent führt zu dieser Verwendung aus, dass sich in überraschender und unerwarteter Weise gezeigt habe, dass die erfindungsgemäße Kombination Clopidogrel-Aspirin eine synergistische Wirkung der beiden Wirkstoffe aufweise. Diese Wirkung sei gekennzeichnet gegen die Aggregation der Blutplättchen des Kaninchens durch Kollagen, das einzige aggregierende Mittel, das auf Grund seiner gemeinsamen Abhängigkeit von ADP und dem Arachidonsäure-Stoffwechsel verwendet werden kann. Weiterhin sei ein ähnlicher synergistischer Effekt gegen die Bildung eines Thrombus arteriellen Ursprungs beobachtet worden, der durch die Implantation einer thrombogenen Oberfläche (Seidenfaden) induziert worden sei, die in einem Katheter implantiert worden ist, der die Karotisarterie und die Drosselvene des Kaninchens verbindet (Anlage Ast 1a, Seite 3 Zeilen 22 bis 32).

II.
Unabhängig von der Frage des Vorliegens eines Verfügungsanspruches liegen durchgreifende Zweifel hinsichtlich des Verfügungsgrundes vor.

Eine einstweilige Unterlassungsverfügung wegen Patentverletzung setzt in der Regel voraus, dass die Übereinstimmung des angegriffenen Gegenstandes mit der schutzbeanspruchten technischen Lehre und die Benutzungshandlungen entweder unstreitig oder für das Gericht hinreichend klar zu beurteilen sind, insbesondere kein Sachverständiger hinzugezogen werden muss. Die Kürze der im Eilverfahren bis zur gerichtlichen Entscheidung verfügbaren Zeit steht in der Regel der Einholung eines Sachverständigen-gutachtens entgegen. Darüber hinaus muss jedoch auch die Rechtsbeständigkeit des Verfügungsschutzrechtes hinlänglich gesichert sein. Zweifel an der grundsätzlich zu respektierenden Schutzfähigkeit des Verfügungspatentes können das Vorliegen eines Verfügungsgrundes anerkanntermaßen ausschließen; sie spielen eine wesentliche Rolle im Rahmen der vorzunehmenden Interessenabwägung (vgl. OLG Düsseldorf, Urt. v. 04.08.2009, I-2U 87/08; GRUR 1983, 79, 80 – AHF-Konzentrat; Mitt 1996, 87, 88 – Captopril; InstGE 9, 140, 146 – Olanzapin; OLG Karlsruhe, GRUR 1988, 900 – Dutralene; OLG Hamburg, GRUR 1984, 1005 – Früchteschneidemesser).

Auch wenn es keine festen Anforderungen an die Rechtsbeständigkeit gibt, kann sie (OLG Düsseldorf, a.a.O. – Olanzapin) im Allgemeinen nur dann als ausreichend gesichert angesehen werden, wenn die Patentfähigkeit des Verfügungsschutzrechtes bereits in einem kontradiktorischen Verfahren zumindest durch eine erstinstanzliche Entscheidung anerkannt worden ist, oder aber – unabhängig davon – der Bestand des Verfügungspatents bereits jetzt so eindeutig zugunsten des Antragstellers zu beantworten ist, dass eine fehlerhafte Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist, zumindest aber unwahrscheinlich ist. In diesem Zusammenhang kommt es nicht entscheidend darauf an, ob ein etwaiger Hauptsacheprozess in erster Instanz auszusetzen wäre (OLG Düsseldorf, Urt. v. 18.05.2009 – I-2 U 140/08). Zwar ist ein Verfügungsgrund in aller Regel zu verneinen, wenn der in einem Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahren entgegengehaltene Stand der Technik beim Verletzungsgericht so starke Zweifel an der Schutzfähigkeit hat aufkommen lassen, dass in einem entsprechenden Hauptsacheverfahren die Verhandlung im Verletzungsrechtsstreit nach § 148 ZPO ausgesetzt werden müsste, um die Entscheidung über den gegen das Antragsschutzrecht eingelegten Rechtsbehelf abzuwarten. Wenn der Schutzrechtsinhaber mittels Klage keine Titulierung eines Unterlassungsanspruchs erreichen kann, kann auch kein überwiegendes Interesse an einem dahingehenden vorläufigen sichernden Ausspruch gegeben sein. Da infolge des Eilcharakters eine Aussetzung des Verfügungsverfahrens nicht in Betracht kommt, ist in dieser Situation der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückzuweisen (vgl. OLG Düsseldorf, InstGE 7, 147, 148 – Kleinleistungsschalter). Das bedeutet aber nicht, dass im Verfügungsverfahren zu prüfen ist, ob ein etwaiger Hauptsacheprozess in erster Instanz nach den dort geltenden Grundsätzen gemäß § 148 ZPO auszusetzen wäre. Maßgeblich ist vielmehr, ob jetzt eine Situation gegeben ist, dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents derart gesichert ist, dass ein in der erforderlichen Rechtssicherheit ausgesprochenes, die Hauptsache praktisch vorwegnehmendes Vertriebsverbot ausgesprochen werden kann (OLG Düsseldorf, Urt. v. 18.05.2009 – I-2 U 140/08). Voraussetzung hierfür ist, dass das Verletzungsgericht die technische Lehre des Verfügungspatents und den entgegengehaltenen Stand der Technik im Hinblick auf Neuheit und erfinderische Tätigkeit des Gegenstands des Verfügungspatents hinreichend sicher beurteilen kann, sei es weil es sich um eine verhältnismäßig einfache, überschaubare Technik handelt, sei es weil das Gericht hierzu aufgrund entsprechender Erläuterungen des Antragstellers, ggf. auch durch Vorlage von Privatgutachten, in die Lage versetzt wird. Dabei liegt die Darlegungslast für die Frage des hinreichend gesicherten Rechtsbestandes bei der Verfügungsklägerin.

Bei Anwendung dieser Grundsätze überwiegen im Streitfall die Interessen der Verfügungsklägerin die Belange der Verfügungsbeklagten nicht. Es kann nicht festgestellt werden, dass der Bestand des Verfügungspatents bereits jetzt so eindeutig zugunsten der Verfügungsklägerin zu beantworten ist, dass eine fehlerhafte Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist, zumindest aber unwahrscheinlich ist.

Diese Zweifel werden durch die Offenbarungen in dem O, P, Q (Anlage NiK 7 der Nichtigkeitsklage, nachfolgend S), C. R (Anlage NiK 3 der Nichtigkeitsklage, nachfolgend Gachet) und die französische Patentschrift 75 12XXX (entspricht DE-OS 26 16 XXX) begründet. Die von der Verfügungsklägerin gegen den Gegenstand der Offenbarung der Entgegenhaltungen vorgebrachten Einwendungen vermochten die Kammer nicht dahingehend zu überzeugen, dass keine Zweifel an der Erfindungshöhe der Erfindung nach dem Verfügungspatent bestehen.

Die Entgegenhaltung S, an welcher auch der Miterfinder des Verfügungspatentes T beteiligt ist, beschreibt eine Studie, in welcher die plättchenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel und Aspirin bei einer akuten Stentthrombose an Schweinen untersucht wurde. Dabei wird zum Hintergrund in dem Abstract einleitend ausgeführt, dass Clopidogrel ein Ticlopidin-Analogon mit den potentiellen Vorteilen einer intravenösen Verabreichung und einer schnellen plättchenaggregationshemmenden Wirkung ist. Die Wirkstoffe wurden in einer Bolus-Infusion eingesetzt, d.h. die wirkstoffhaltige Zubereitung der Infusion wurde als singuläre Dosis auf einmal zugeführt. Die Untersuchung wurde anhand eines ex-vivo-Modell einer arteriovenösen Shunt-Thrombose der Karotis an Schweinen vorgenommen. Aufdehnbare Stents wurden in einer Perfusionskammer auf einen Durchmesser von 2 mm auf gedehnt und dem fließenden Arterienblut von 8 Schweinen während einer Dauer von 20 Minuten mit einer Schergeschwindigkeit von 1600 S-1 ausgesetzt. Die Stentthrombose wurde als Thrombusgewicht in mg qualifiziert. Weiterhin wurde die Blutungsdauer in Sekunden, die kollageninduzierte Plättchenaggregation, das Blutbild und die aktivierte Gerinnungszeit gemessen. In der Tabelle werden die verschiedenen durchgeführten Versuche angegeben, nämlich ein Kontrollversuch, ein Versuch nur mit Aspirin, drei Versuche nur mit Clopidogrel sowie zwei Versuche, in denen die Kombination aus Clopidogrel und Aspirin zum Einsatz kam. Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, dass eine dosisabhängige, kombinierte Gabe von Clopidogrel und Aspirin einen synergetischen Effekt auf das Thrombusgewicht aufweist. Die kombinierte Gabe von Aspirin und Clopidogrel verringerte das Thrombusgewicht mehr als dies die Einzelgaben von Clopidogrel und Aspirin vermocht haben. Eine lediglich additive Wirkung der beiden Wirkstoffe liegt mithin nicht vor. Als Schlussfolgerung wurde unter Ziffer 3 des Abstracts beschrieben:

„Niedrigere Dosen von Clopidogrel waren auch zusammen mit Aspirin wirksam, was den Schluss nahe legt, dass Clopidogrel und Aspirin synergetische Effekte bei der Prävention einer akuten Stentthrombose haben könnten.“

Die Entgegenhaltung offenbart dementsprechend eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine Wirkstoffkombination mit den Wirkstoffen Clopidogrel und Aspirin enthält, zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Plättchenaggregation. Der in der Entgegenhaltung offenbarte pathologische Zustand ist der Zustand nach einer Stentthrombose, welche eine Plättchenaggregation verursacht und welche mittels der Wirkstoffkombination in dem ex-vivo-Modell behandelt und entsprechend untersucht wurde. Es handelt sich hierbei um eine „thromboembolische Störung nach der Anordnung von metallischen endovaskulären Prothesen“, ein pathologischer Zustand wie er in dem Merkmal 5 genannt wird.

Dass die Entgegenhaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung am Menschen nicht offenbart, ist im Ergebnis unbeachtlich. Untersucht wurden durch die Autoren lediglich die Auswirkungen der beiden Wirkstoffe auf die akute Stentthrombose in einem ex-vivo-Modell bei Schweinen. Tierexperimentelle Untersuchungen gehen allen klinischen Untersuchungen von Medikamenten voraus. Sie dienen zum Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Substanzen. Da ein Gefäßverschluss in tierexperimentellen Modellen in den verschiedensten Formen an Herzkranzgefäßen, der Bauch- oder Halsschlagader oder anderen Organen erreicht werden kann, sind auch Modelle entwickelt worden, die einen Gefäßverschluss in einem Umgebungskreislauf bei Tieren erzeugen. Bezüglich der Auswahl von einer Tierspezies zur Durchführung von tierexperimentellen Modellen gibt es Unterschiede bezüglich ihrer Ähnlichkeit mit der Blutgerinnung beim Menschen. Mucaca-Mulatta-Affen sind die dem Menschen ähnlichste Tierspezies gefolgt von Schweinen, Kaninchen und Ratten. Generell geben alle tierexperimentellen Daten nur Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit oder Verträglichkeit beim Menschen. Dies gilt insbesondere auch vorliegend, da es sich bei einer Stentthrombose um eine typisch menschliche Erkrankung handelt, die Untersuchung einer solchen Erkrankung am Schwein daher gerade der Klärung der Frage dient, ob eine Übertragbarkeit auf den Menschen überhaupt in Betracht kommt. Die Anwendung am Menschen erfolgt erst in einer aufwendigen klinischen Prüfung, so dass zu der Frage, ob überhaupt eine mögliche Anwendung am Menschen möglich ist, Untersuchungen an Tieren vorgenommen werden, welche eine mögliche Anwendung am Menschen überprüfen sollen.

1.
Die Kammer vermochte nicht die Überzeugung zu gewinnen, dass die an dem ex-vivo-Modell an Schweinen vorgenommen Untersuchungen keinerlei Hinweis auf eine Übertragbarkeit auf den Menschen zulassen, einen Fachmann mithin von weiteren Untersuchungen bzw. von einer Übertragung abhalten würden. Die von der Verfügungsklägerin angeführten Argumente, welche sie insbesondere durch die eidesstattlichen Versicherung der Herren U (Anlage Ast 23), V (Anlagen Ast 24, 24a und Ast 38 38a), W (Anlagen Ast 25, 25a und Ast 39, 39a) und Büller (Anlage Ast 37) glaubhaft gemacht hat, konnten die von den Verfügungsbeklagten hiergegen vorgebrachten Einwendungen, welche durch die eidesstattlichen Versicherungen der Herren X (Anlagen AG 8 und AG 14) und Y (Anlage AG 16) glaubhaft gemacht wurden, nicht entkräften.

Die Verfügungsklägerin hat insoweit vorgetragen, dass das verwendete ex-vivo-Modell an Schweinen kein allgemein akzeptiertes Testsystem sei, welches auch keine Vorhersage auf den Menschen erlaube. Zur Begründung wird darauf verwiesen, dass das Modell in Fachkreisen nicht akzeptiert werde und zum Prioritätszeitpunkt kein Standardmodell in der Thromboseforschung gewesen sei. Die Verfügungsklägerin, insbesondere Herr W in seiner eidesstattlichen Versicherung, nimmt hierbei Bezug auf eine Publikation der Autorengruppe, in der das Modell auch anderweitig verwendet wurde, nämlich Z (Anlage 2 und 2a zur Anlage Ast 25) und in der die Autoren die Beschränkungen des verwendeten Tiermodells diskutieren. So wird zwar auf Seite 2XXX rechte Spalte unter „A1“ ausgeführt (deutsche Übersetzung):

„Es gibt zahlreiche Einschränkungen bei diesem ex-vivo-Modell, die Schlussfolgerungen ausschließen, die für die klinische Praxis anwendbar sind.“

Entgegen der Auffassung der Verfügungsklägerin, die lediglich diesen Satz herausgreift, sprechen die Autoren dem Tiermodell jedoch nicht die Übertragbarkeit auf den Menschen ab. Die angesprochenen Beschränkungen beziehen sich lediglich auf pathophysiologische Überlegungen und das Versagen von Aspirin und Heparin in der Prävention der Stentthrombose in dieser Studie, wie sich aus den weiteren Ausführungen des Abschnitts ergibt. A2. schreiben vielmehr in der Diskussion auf Seite 2XXX (deutsche Übersetzung):

„Wir haben ein ex-vivo-System genutzt, das zur Untersuchung der Thrombozytenantwort auf eine vaskuläre Verletzung oder auf thrombogene bioprothetische Oberflächen entwickelt wurde, und dieses dann erfolgreich angepasst, um die Ereignisse zu beschreiben, die zu einer akuten Stent-Thrombose führen. Dieses Modell simuliert in vivo genau die arterielle Thrombusformation und wurde umfassend für Studien bei Tieren und Menschen zur Bewertung der thrombotischen Mechanismen und therapeutischen Strategien angenommen. Obwohl die klinische Relevanz der Stent-Thrombose bei diesem experimentellen Modell nicht definiert wurde, machen es die Reproduzierbarkeit und Einfachheit dieses ex-vivo-Systems attraktiv, die Interaktion von Blutelementen mit der Stent-Oberfläche zu untersuchen und die Wirksamkeit der therapeutischen Eingriffe zu beurteilen.“

Sie selbst sehen mithin das verwendete Modell als weit akzeptiert für experimentelle Studien zur Evaluation von thrombotischen Mechanismen und therapeutischen Strategien. Auch der weitere Hinweis der Verfügungsklägerin in der mündlichen Verhandlung auf eine Aussage der Autoren A2. auf Seite 2XXX rechte Spalte ganz unten, welche in deutscher Übersetzung wie folgt lautet:

„Das bei dieser Studie verwendete extrakorporale Perfusionsmodell schließt die Bewertung der Auswirkungen von Verletzungen der Gefäßwand auf die Stent-Thrombose und die Bewertung der vasomotorischen Auswirkungen auf die NO-Spender an den Positionen des Stent-Einsatzes, die jeweils umfassende Auswirkungen auf die lokalen Scherraten und den Blutfluss haben und daher auch die Thrombozytenadhäsion und die Thrombusinformation beeinflussen, aus.“

vermag die Aussagekraft des Modellversuchs an Schweinen nicht zu reduzieren, da in der genannten Textstelle lediglich Bezug auf NO-Spender genommen wurde, die generelle Aussagekraft des Modells jedoch nicht in Frage gestellt wurde.

Auch das weitere Argument, dass eine wissenschaftliche Relevanz für das Untersuchungsmodell fehle, was sich anhand eines Leserbriefes eines Herrn B1 (Anlage Annex 3 und 3a zur Anlage Ast 27) zu dem Artikel von A2. ergebe, verfängt nicht. Die Verfügungsklägerin hat insoweit Bezug genommen auf einen Satz des Autors des Leserbriefes, der in deutscher Übersetzung wie folgt lautet:

„Als es darum geht, klinische Schlussfolgerungen zu ziehen, haben die Autoren eine wesentliche Einschränkung der Studie nicht angesprochen: Die thrombotische Wirkung der extrakorporalen Zirkulation (EC).“

Hier wird lediglich ein Satz aus dem Zusammenhang heraus zitiert. Der Autor des Leserbriefes stellt nämlich die wissenschaftliche Relevanz nicht in Abrede. Denn bereits im ersten Satz des Leserbriefes verweist er darauf, dass es sich bei der Originalarbeit von A2. um eine wohlgeplante und kontrollierte Studie handelt. Sein Verweis auf die thrombogene Wirkung der extrakorporalen Zirkulation, der sich vor allem auf die Aktivierung der Komplementkaskade stützt, beinhaltet deshalb nicht per se eine Einschränkung hinsichtlich der Wirkung antiaggregatorischer Pharmaka.

Der von der Verfügungsklägerin in der mündlichen Verhandlung vorgetragene Einwand, dass die in S durchgeführten Untersuchungen nicht relevant seien, da sie nicht an einer verletzten Arterie durchgeführt worden seien, vermag nicht zu überzeugen. Denn der Versuchsaufbau, wie er in A2. schematisch dargestellt wird, zeigt, dass eine Arterie verletzt werden muss, damit es in die Perfusionskammer strömen kann. Es ist auch nicht zu erkennen, dass das Blut durch die Pumpstation in der Weise verändert wird, dass den gefundenen Ergebnissen eine wissenschaftliche Relevanz abgesprochen werden muss. Durch den Durchfluss des Blutes bilden sich am Metallstent Thromben, welche durch eine Plättchenaggregation gebildet werden. Entsprechendes schildert auch das Verfügungspatent auf Seite 2 Zeilen 26 ff. das Problem der Verwendung metallischer Stents, welche einen pro-thrombotischen Effekt als Folge ihrer metallischen Natur entfalten. Mit der von S gewählten Versuchsdurchführung wird genau dieser Effekt simuliert.

Der Verweis der Verfügungsklägerin auf die Nichtreproduzierbarkeit von Resultaten durch die jeweiligen Arbeitsgruppen von A2. und S greift ebenso wenig durch. Zwar wurden unterschiedliche Thrombusgewichte trotz gleicher Konzentration des Wirkstoffes ermittelt (vgl. 24 +/- 2 mg in der Kontrollgruppe bei S und 16 +/- 8 mg in der Kontrollgruppe bei Kaul sowie 17 +/- 3 mg in der Aspirin-Gruppe bei S und 12 +/- 5 mg in der Aspirin gruppe bei Kaul). Da es sich bei beiden Arbeiten um unterschiedliche Experimente handelt, ist eine Abweichung jedoch nicht ungewöhnlich, insbesondere da gerade auch im Verhältnis von Kontroll- zu Aspirin-Gruppe nachvollziehbare Ergebnisse erzielt wurden.

Gegen die Argumentation der Verfügungsklägerin, auf Basis der Ausführungen von Herrn W in seinen eidesstattlichen Versicherungen, wonach das von S verwendete Modell keine Standardmodell sei, spricht insbesondere auch, dass Herr W im Jahre 1998, d.h. nur kurz nach Priorität des Verfügungspatentes in einer Publikation „C1“, selbst Bezug nimmt auf das von S angewandte Badimon-Modell an Schweinen und ausführt, dass für in-vivo-Studien in Schweinen die von D1. entwickelte Perfusionskammer regelmäßig eingesetzt wird.

Auch die auf Basis der eidesstattlichen Versicherung von Herrn V angeführten Argumente der Verfügungsklägerin vermögen nicht zu überzeugen. So überrascht es bereits, dass Herr V dem Modell seine wissenschaftliche Relevanz abspricht, jedoch nahezu zeitgleich mit den ex-vivo-Versuchen an Schweinen Untersuchungen an neuseeländischen Kaninchen durchgeführt hat, welche dann in eine Patentanmeldung mündeten, die zur Erteilung des Verfügungspatentes geführt haben.

Auch die Publikation von S et al. aus dem Jahre 1998 „E1“, F1 (Anlage Ag 11) auf Seite 1XXX, bei welcher Herr V Coautor ist und welche zwei Jahre nach Priorität des Verfügungspatentes veröffentlicht wurde, spricht gegen die Argumentation der Verfügungsklägerin. In dieser Druckschrift wird von Versuchen mit Clopidogrel, Aspirin und der Kombination der beiden Wirkstoffe berichtet, wobei exakt das gleiche Tiermodell verwendet wurde wie in der Druckschrift S. In dieser Druckschrift wird im Zusammenhang mit dem verwendeten Tiermodell ausgeführt (Seite 1XXX, linke Spalte letzter Absatz, in deutscher Übersetzung):

„Die Badimon-Kammer, die in dieser Studie verwendet wurde, wurde zum Studium des Mechanismus der experimentellen Thrombose ausführlich charakterisiert. Wir haben gefunden, dass dieses Stent-Thrombose-Modell nach mehrfachen Perfusionen über mehrere Stunden reproduzierbar und stabil ist.“

Im folgenden (Seite 1XXX, rechte Spalte, erster Absatz, in deutscher Übersetzung) wird dann weiter ausgeführt:

„In dieser Studie haben wird speziell Stents unter hohen Scherraten (1500 s-1) untersucht, um die hochriskante klinische Situation eines nicht adäquaten Einbringens eines Stents und das Einbringen eines Stents in Blutgefäße mit geringem Durchmesser zu simulieren. Obwohl die Relevanz dieses Modells bezüglich der klinischen Stent-Thrombose noch definiert werden muss, macht seine Einfachheit, Reproduzierbarkeit und seine Fähigkeit, eine Studie mit mehreren Stents und Wirkstofftypen in dem gleichen Experiment durchzuführen, es attraktiv, wenn man den Mechanismus der Stent-Thrombose und die Wirksamkeit von verschiedenen plättchenaggregierenden Mitteln untersuchen will.“

Auch die weiteren Ausführungen von S et al. in ihrer Publikation aus dem Jahre 1998 auf Seite 1XXX, wo berichtet wird, dass das ex-vivo-Modell zugrunde liegende Gefäßverletzungen oder die Wirkungen von Arzneimitteln auf die Gefäßwände ausschließt, welche beide möglicherweise die Stent-Thrombose beeinflussen, stehen zu der Aussagekraft der Ergebnisse in S nicht im Widerspruch, da in der Abhandlung im Rahmen der Schlussfolgerung auch ausgeführt wurde, dass eine Synergie zwischen Aspirin und Clopidogrel gezeigt werden konnte. Dies erfolgte mittels eines ex-vivo-Modells einer arteriovenösen Shunt-Thrombose. Im Übrigen ist ohne weiteres nachzuvollziehen, dass mittels dieses ex-vivo-Modells nicht alle eine Stentthrombose beeinflussenden Faktoren untersucht werden können. Mit Hilfe eines solchen Modells können nur bestimmte Faktoren, wie etwa Thrombusgewicht und Blutungsdauer bestimmt werden. Eine vollständige Simulation der natürlichen Gegebenheiten wird hierdurch natürlich nicht praktiziert.

Gegen die Argumentation der Verfügungsklägerin spricht weiterhin, dass noch im Jahre 2002 im Rahmen einer Präsentation der Verfügungsklägerin der Effekt von Clopidogrel und Aspirin einer akuten Stentthrombose auf Basis von Untersuchungen von Schweinen beschrieben wurde. Bei der gleichen Präsentation wurden auch die auf Basis von Untersuchungen an Kaninchen erhaltenen Ergebnisse – synergetischer Effekt von Clopidogrel und Aspirin – beschrieben. Die Verfügungsklägerin selbst scheint daher die auf Basis der Untersuchungen an Schweinen erhaltenen Daten als wissenschaftlich relevant anzusehen und mit den Versuchen an Kaninchen, wie sie auch im Verfügungspatent beschrieben wurden, vergleichbar.

2.
Entgegen der Auffassung der Verfügungsklägerin würde der Fachmann nicht auf Grund einer verlängerten Blutungsdauer von weiteren Untersuchungen auf Grundlage der in S aufgefundenen Ergebnisse abgehalten. Denn zum einen ist dem Fachmann aus Gachet bekannt, dass zumindest eine einfache hohe Aspirindosis das Blutungsrisiko während einer Langzeitbehandlung mit Clopidogrel nicht weiter erhöht. Im Übrigen muss die Blutungszeit in Relation zum erzielten Erfolg gesetzt werden. So kann der Tabelle in S entnommen werden, dass eine Gabe von 10 mg Clopidogrel das Thrombusgewicht auf 4 mg reduziert und die Blutungszeit 292 Sekunden beträgt, während bei einer kombinierten Gabe von 2,5 mg Clopidogrel und 10 mg Aspirin das Thrombusgewicht auf 2 mg reduziert wird während die Blutungszeit sogar im Vergleich zur alleinigen Clopidogrelgabe „nur“ 270 Sekunden beträgt. Auch lassen die Angaben zu einer verlängerten Blutungszeit keine Aussagen auf ein gesteigertes Blutungsrisiko zu.

Ein Fachmann würde auch nicht wegen der Aussage in S, dass Clopidogrel keine signifikante Auswirkung auf die kollageninduzierte Plättchenaggregation gezeigt habe, von der grundsätzlichen Offenbarung, dass Clopidogrel und Aspirin einen synergetischen Effekt aufweisen, abgehalten. Dieser Satz führt nicht zu einem Widerspruch der in dem Abstract getroffenen Aussagen, der den Fachmann von einer Verwendung abhalten würde. Denn die Aussage beinhaltet gerade nicht, dass kein Effekt bei einer kollageninduzierten Plättchenaggregation vorliegt. Auch finden sich in der Entgegenhaltung insgesamt keine Aussagen zu dem Umfang des Effektes, den die Kombination von Clopidogrel und Aspirin auf die kollageninduzierte Plättchenaggregation hat. Andererseits sind die Aussage und die gefunden Messergebnisse zu dem Synergismus von Clopidogrel und Aspirin zur Verhinderung der Stentthrombosen eindeutig. Aus dem nichtsignifikanten Ergebnis von Clopidogrel allein auf die kollageninduzierte Plättchenaggregation wurde in S eben auch nicht geschlossen, dass der nachgewiesene Synergismus zwischen Clopidogrel und Aspirin nicht auftrete. So vermochte auch die Verfügungsklägerin nicht zu erklären, aus welchem Grund ein synergetischer Effekt zwischen Clopidogrel und Aspirin nachgewiesen werden konnte, eine signifikante Auswirkung von Clopidogrel auf die kollagenindizierte Pättchenaggregation jedoch nicht festgestellt werden konnte. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, wie die Verfügungsbeklagten vorgetragen haben, dass eine signifikante Auswirkung lediglich wegen der gewählten Versuchsdurchführung, insbesondere der Konzentration des eingesetzten Kollagens nicht festgestellt werden konnte. Die hierzu reduzierten Angaben in S hinsichtlich der kollageninduzierten Aggregation würden einen Fachmann daher ohne weitere Informationen hinsichtlich untersuchter Fallzahlen und der eingesetzten Kollagenkonzentration nicht den Schluss ziehen lassen, dass eine synergetische Wirkung von Clopidogrel und Aspirin nicht besteht. Denn dies bestätigen gerade die in der Tabelle gezeigten Reduktionen der Thrombusgewichte.

Ein Fachmann würde daher ausgehend von der Offenbarung in S, wonach Clopidogrel einen synergetischen Effekt auf die kollageninduzierte Plättchenaggregation aufweisen, weitere Versuche zur Verwendung der kombinierten Gabe der beiden Wirkstoffe am Menschen unternehmen. Aus Sicht des Fachmanns wären solche weiteren Versuche auf Grund der Offenbarung in S nahegelegt.

Dies gilt im Übrigen auch vor dem Hintergrund der Offenbarung in der von der Verfügungspatentschrift in Bezug genommenen französischen Patentschrift 75 12XXX, welche der deutschen Offenlegungsschrift 26 16 XXX (Anlage NiK 4) entspricht. In dieser Entgegenhaltung wird die Wirkung einer kombinierten Gabe von Aspirin und Ticlopidin auf die Blutplättchenaggregation beschrieben. Die Untersuchungen wurden an Ratten durchgeführt, welchen Blut an der Halsvene entnommen und weiter aufgearbeitet wurde. Mittels Kollagen und ADP wurde eine Plättchenaggregation hervorgerufen. Die Hemmung der Plättchenaggregation wurde unter Verwendung von Ticlopidin und Aspirin allein sowie in kombinierter Gabe untersucht. Zum Ergebnis der Untersuchung wird auf Seite 7 ausgeführt, dass unabhängig davon, welche Methode zur Messung der Agglutination der Blutplättchen angewandt wird (mit ADP oder Kollagen), die kombinierte Gabe der beiden Wirkstoffe im Verhältnis zu seinen einzelnen Bestandteilen im verstärkten Maße die Agglutination der Blutplättchen hemmt. Die agglutinationshemmenden Wirkungen sind größer als die Summe der Wirkung von Ticlopidin und Acetylsalicylsäure jeweils allein. Dies zeigen die in der Tabelle II auf Seite 8 wiedergegebenen Versuchsergebnisse. Es handelt sich hierbei nicht, wie den angegebenen Werten entnommen werden kann, um eine lediglich additive Wirkung. Diesem Resultat stehen nicht die in der Tabelle I wiedergegebenen Versuchsergebnisse entgegen. Denn die prozentuale Hemmung kann maximal 100 % betragen. Eine solche wird bei der kombinierten Gabe von Ticlopidin und Acetylsalicylsäure erreicht. Eine darüber hinausgehende Hemmung ist nicht möglich. Die Summe der Hemmungen von Ticlopidin alleine und Acetylsalicylsäure würde dagegen über 100 % betragen. Der Fachmann würde daher den in der Tabelle I gezeigten Versuchsergebnissen vor dem Hintergrund der in der Tabelle II gezeigten Ergebnisse und der Ausführungen auf Seite 7 der Entgegenhaltung keine besondere Bedeutung beimessen. Der Fachmann wusste daher zum Prioritätszeitpunkt, dass eine kombinierte Gabe von Ticlopidin und Aspirin einen synergistischen Effekt bei der Hemmung der Plättchenaggregation aufweist, wie dies auch im Verfügungspatent auf Seite 2, Zeilen 1 ff. beschrieben ist. Ausgehend von dem weiteren Wissen des Fachmanns, dass Ticlopidin und Clopidogrel einen identischen Wirkmechanismus aufweisen, wie dies auch im Verfügungspatent im Rahmen der Beschreibung des Standes der Technik ausgeführt wurde (Seite 2 Zeilen 34 ff.), und Clopidogrel über weniger Nebenwirkungen verfügt, wäre für einen Fachmann der Austausch von Ticlopidin und Clopidogrel bei der Hemmung der Plättchenaggregation daher naheliegend gewesen. Zudem war ihm aus der Offenbarung in S bekannt, dass Clopidogrel und Aspirin in Tierversuchen einen synergistischen Effekt gezeigt haben und dort der Schluss nahegelegt wurde, dass die beiden Verbindungen daher zumindest bei der Behandlung der akuten Stentthrombose auch synergistisch wirken könnten.

3.
Nicht offenbart oder nahegelegt werden hingegen die im Merkmal 6 unter Schutz gestellten Dosierungsempfehlungen. Diese können eine Neuheit / Erfindungshöhe jedoch nicht begründen, da in einem Verwendungsanspruch angegebene Dosierungen am Menschen nichts zur Beurteilung der Neuheit und erfinderischer Tätigkeit eines Patentes beitragen können (BGH, GRUR 2007, 404 – Carvedilol II, 2. Leitsatz sowie Rdnr. 17), so dass eine Nichtoffenbarung ohne Relevanz ist.

Angesichts dessen, dass der Rechtsbestand als nicht hinreichend gesichert anzusehen ist, war der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung daher zurückzuwiesen.

III.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 91 Abs. 1 ZPO.

Die Entscheidung zur vorläufigen Vollstreckbarkeit folgt aus §§ 708 Nr. 6, 711, 108 ZPO.

Der Streitwert beträgt 5.000.000,- EUR.