Düsseldorfer Entscheidungs Nr.: 2472
Landgericht Düsseldorf
Urteil vom 19. November 2015, Az. 4c O 62/15
I. Der Antrag der Verfügungsklägerin auf Erlass einer einstweiligen Verfügung wird zurückgewiesen.
II. Die Kosten des Verfahrens trägt die Verfügungsklägerin.
III. Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar.
TATBESTAND
Die Verfügungsklägerin ist eingetragene und alleinige Inhaberin des Europäischen Patents EP 2 266 XXX (im Folgenden: Verfügungspatent), das unter Inanspruchnahme zweier britischer Prioritäten vom 10. Januar 2000 (GB 0000XXX) und 12. April 2000 (GB 0008XXX) am 8. Januar 2001 angemeldet und für das der Hinweis auf die Patenterteilung am 17. Juni 2015 veröffentlicht wurde. Das Verfügungspatent betrifft eine Fulvestrantformulierung.
Anspruch 1 des Verfügungspatents hat folgenden Wortlaut:
„Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung von Brustkrebs mittels intramuskulärer Injektion, wobei die pharmazeutische Formulierung Fulvestrant und einen pharmazeutisch annehmbaren Alkohol umfasst, der ein Gemisch aus 10 Gew.-% Ethanol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und 10 Gew.-% Benzylalkohol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, darstellt, und wobei die Formulierung 15 Gew.-% Benzylbenzoat, bezogen auf das Volumen der Formulierung und eine zur Herstellung einer Formulierung mit mindestens 45 mgml-1 Fulvestrant ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, wobei die Ricinoleat-Trägersubstanz Rizinusöl ist, und wobei das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger ist.“
Die Verfügungsbeklagte legte am 29. Oktober 2015 gegen die Erteilung des Verfügungspatentes Einspruch ein und beantragte, das Verfügungspatent in vollem Umfang zu widerrufen.
Das Verfügungspatent gehört zu derselben Patentfamilie wie das EP 1 250 XXX, welches Gegenstand des Parallelverfahrens 4c O 61/15 vor der angerufenen Kammer ist. Das Verfügungspatent ist eine Teilanmeldung aus dem Verfügungspatent des Parallelverfahrens. Gegen das Verfügungspatent des Parallelverfahrens legte die A Ltd. Einspruch ein. Mit Entscheidung vom 27. November 2008 wies die Einspruchsabteilung den Einspruch zurück. Auf die hiergegen gerichtete Beschwerde der Einsprechenden hob die Beschwerdekammer des europäischen Patentamtes die angefochtene Entscheidung auf und verwies die Angelegenheit zur weiteren Verhandlung an die Einspruchsabteilung zurück. Zur Begründung führte die Beschwerdekammer (Anlage AR 4) an, dass verschiedene Dokumente, u.a. McLeskey et al., Tamoxifen-resistente Fibroblast-Wachstumsfaktor-transfizierte MCF-7-Zellen sind kreuzresistent in vivo gegen das Antiöstrogen ICI 182,780 und zwei Aromatase-Inhibitoren, Clinical Cancer Research, Bd. 4, Seiten 697-711, März 1989 (Anlage NiK10 zur Anlage HE 3, nachfolgend: D13 oder McLeskey) von der Einspruchsabteilung noch nicht gewürdigt worden seien, da diese erst im Beschwerdeverfahren eingeführt wurden. In ihrer Ladung zur mündlichen Verhandlung vom 7. November 2014 führte die Einspruchsabteilung aus, dass die D13 der Neuheit des erteilten Patentes entgegen stehen könne. Am 30. Dezember 2014 nahm die Einsprechende den Einspruch zurück. Mit Schreiben vom 2. Januar 2015 und 22. Januar 2015 änderte die Verfügungsklägerin die Ansprüche. Mit Schreiben vom 26. Januar 2015 (Anlage HE 26/26a) wurden von dritter Seite Einwendungen gegen die Schutzfähigkeit des Verfügungspatentes auch im Hinblick auf die geänderten Ansprüche geltend gemacht. Mit Entscheidung vom 11. Februar 2015 (Anlage HE 2/2a) wurde das Verfügungspatent im Parallelverfahren im Umfang der zuletzt eingereichten Anträge eingeschränkt aufrechterhalten. Eine mündliche Verhandlung wurde nicht durchgeführt.
Die Verfügungsklägerin ist Teil der B-Gruppe, einem pharmazeutischen Unternehmen; die Verfügungsbeklagte ist ein Unternehmen, das generische Arzneimittel vertreibt.
Mit Schreiben vom 26. August 2015 teilte die Verfügungsbeklagte der Verfügungsklägerin mit, dass sie beabsichtige ein Arzneimittel mit der Bezeichnung „C 250 ml Injektionslösung“ (nachfolgend: angegriffene Ausführungsform) zu vertreiben. Im November 2015 solle die angegriffene Ausführungsform in der Lauer-Taxe angeboten werden. Mit Schreiben vom 2. September 2015 bat die Verfügungsklägerin um nähere Informationen zur quantitativen Zusammensetzung der angegriffenen Ausführungsform. Hierauf spezifizierte die Verfügungsbeklagte die Zusammensetzung mit Schreiben vom 3. September 2015. Daraufhin mahnte die Verfügungsklägerin die Verfügungsbeklagte mit Schreiben vom 16. September 2015 ab. Die Abgabe einer strafbewehrten Unterlassungserklärung lehnte die Verfügungsbeklagte mit Hinweis auf einen mangelnden Rechtsbestand des Verfügungspatentes ab. Zwischen den Parteien unstreitig macht die angegriffene Ausführungsform von der in dem Patentanspruch 1 geschützten erfindungsgemäßen Lehre des Verfügungspatentes Gebrauch.
Mit Schriftsatz vom 23. September 2015, eingegangen bei Gericht am 24. September 2015, beantragte die Verfügungsklägerin den Erlass einer einstweiligen Verfügung.
Die Verfügungsklägerin vertritt die Ansicht, dass sowohl ein Verfügungsanspruch wie ein Verfügungsgrund vorliegen würden. Auch die vorzunehmende Interessenabwägung müsse zu ihren Gunsten erfolgen.
Ein Verfügungsanspruch liege vor, da die angegriffene Ausführungsform unstreitig von der Lehre nach dem Verfügungspatent Gebrauch mache.
Darüber hinaus sei der Rechtsbestand des Verfügungspatentes hinreichend gesichert. Das Verfügungspatent sei nach umfänglichen Einwendungen Dritter erteilt worden. Für den Rechtsbestand spreche überdies, dass das Verfügungspatent des Parallelverfahrens von der Einspruchsabteilung – nach Einschränkung – aufrechterhalten worden sei. Die Einwendungen der Verfügungsbeklagten gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatentes seien nicht erfolgversprechend. Das Verfügungspatent stelle eine besondere Verwendung unter Schutz, für welche es keine Hinweise im Stand der Technik gebe.
Für den Erlass einer einstweiligen Regelung spreche zudem, dass neben der den Rechtsbestand bestätigenden Entscheidung auch ein Ausnahmefall im Sinne der „Harnkatheterset“-Rechtsprechung vorliege, der den Erlass einer einstweiligen Verfügung rechtfertige. Denn es handele sich vorliegend um den Markteintritt eines Generikums. Es komme zu einem irreversiblen Preisverfall, so dass auf Seiten der Verfügungsklägerin ein erheblicher Schadenseintritt zu befürchten sei.
Die Verfügungsklägerin beantragt,
I. der Antragsgegnerin im Wege der einstweiligen Verfügung zu untersagen,
eine pharmazeutische Formulierung, die Fulvestrant und einen pharmazeutisch annehmbaren Alkohol umfasst, der ein Gemisch aus 10 Gew.-% Ethanol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und 10 Gew.-% Benzylalkohol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, darstellt, und wobei die Formulierung 15 Gew.-% Benzylbenzoat, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und eine zur Herstellung einer Formulierung mit mindestens 45 mgml-1 Fulvestrant ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, wobei die Ricinoleat-Trägersubstanz Rizinusöl ist, und wobei das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger ist, sinnfällig herzurichten, indem in der Gebrauchsinformation die Verwendung bei der Behandlung von Brustkrebs mittels intramuskulärer Injektion empfohlen wird,
sowie derartig hergerichtete Arzneimittel in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen;
II. der Antragsgegnerin für jeden Fall der Zuwiderhandlung gegen das gerichtliche Verbot als Zwangsvollstreckungsmaßnahme ein Ordnungsgeld bis zu 250.000,- Euro – ersatzweise Ordnungshaft – oder eine Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Fall wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, zu vollstrecken an ihrem gesetzlichen Vertretungsberechtigten, anzudrohen.
Die Verfügungsbeklagte beantragt,
den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückzuweisen.
Sie ist der Ansicht, dass ein Verfügungsgrund nicht vorliege. Eine den Rechtsbestand bestätigende Entscheidung sei nicht vorhanden. Für den Rechtsbestand des Verfügungspatentes spreche auch nicht die das Verfügungspatent des Parallelverfahrens betreffende Entscheidung der Einspruchsabteilung. Diese sei nicht in einem kontradiktorischen Verfahren erfolgt. Der Einspruch sei – unstreitig – zurückgenommen worden bevor die Verfügungsklägerin die ursprünglich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichteten Patentansprüche in Verwendungsansprüche geändert habe. Auch sei über die geänderte Anspruchsfassung nicht mündlich verhandelt worden. Entsprechend werde sich das Verfügungspatent im Nichtigkeitsverfahren als nicht rechtsbeständig erweisen. Die von der Verfügungsbeklagten gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatentes vorgelegten Entgegenhaltungen würden den Gegenstand der Erfindung entweder neuheitsschädlich vorweg nehmen oder jedenfalls der erfinderischen Tätigkeit entgegen stehen. Zudem stehe der Neuheit der Erfindung nach dem Verfügungspatent der Einwand der offenkundigen Vorbenutzung entgegen. Frau Dr. D und ihrem Team sei die erfindungsgemäße Zusammensetzung ohne Geheimhaltung im Hinblick auf ihre Verwendung übergeben worden. Die Verfügungsklägerin weigere sich jedoch seit über einem Jahr, an der Aufklärung des Sachverhaltes mitzuwirken. Zugleich seien sämtliche Äußerungen von Frau Dr. D in dem parallelen US-Verfahren zu diesem Sachverhalt unter Verschluss genommen worden. Diese beharrliche Weigerung an der Aufklärung des Sachverhaltes mitzuwirken, müsse im Rahmen der Interessenabwägung zu Gunsten der Verfügungsbeklagten berücksichtigt werden.
Die Verfügungsklägerin tritt dem Vorbringen entgegen.
Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schriftsätze nebst Anlagen verwiesen.
ENTSCHEIDUNGSGRÜNDE
Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung ist zulässig, aber unbegründet.
I.
Die Verfügungsklägerin vermochte einen Verfügungsgrund nicht glaubhaft zu machen.
1.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 7α-[9-(4, 4, 5, 5, 5-Pentafluorpentylsulfi-nyl)nonyl]estra-1, 3, 5(10)-trien-3, 17β-diol bei der Herstellung einer Formulierung zur Verabreichung mittels intramuskulärer Injektion, enthaltend die Verbindung 7α-[9-(4, 4, 5, 5, 5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1, 3, 5(10)-trien-3, 17β-diol gelöst in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, die zusätzlich mindestens einen Alkohol und ein in der Ricinoleat-Trägersubstanz mischbares nichtwässriges Esterlösungsmittel umfasst, zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstraktes.
Das Verfügungspatent führt zum Hintergrund der Erfindung aus, dass die Östrogen-Deprivation bei der Behandlung vieler gut- und bösartiger Erkrankungen der Brust und des Reproduktionstraktes grundlegend ist. Bei prämenopausalen Frauen wird diese mittels operativer, strahlentherapeutischer oder medikamentöser Ausschaltung der Ovarialfunktion erzielt und bei postmenopausalen Frauen durch die Verwendung von Aromataseinhibitoren. Ein alternativer Ansatz ist die Antagonisierung von Östrogen mit Antiöstrogenen. Diese sind Arzneimittel, die kompetitiv an Östrogenrezeptoren (ER) binden, welche in den Kernen von östrogenempfindlichem Gewebe vorliegen. Herkömmliche nicht-steroidale Antiöstrogene wie Tamoxifen konkurrieren effektiv um die ER-Bindung, ihre Effektivität wird allerdings häufig durch deren partiellen Agonismus eingeschränkt, was zu einer unvollständigen Blockade der östrogenvermittelten Aktivität führt.
Das Verfügungspatent schildert weiter, dass es auf Grund des Potentials nicht-steroidaler Antiöstrogene, agonistische Eigenschaften aufzuweisen, Anlass zur Suche nach neuen Verbindungen gab, die mit hoher Affinität an ER binden, ohne dabei die normalen transkriptionellen Hormonantworten und Folgemanifestationen von Östrogenen herbeizuführen. Derartige Moleküle wären „reine“ Antiöstrogene, die sich deutlich von Tamixofen-ähnlichen Liganden unterscheiden und geeignet sind, die vollständige Ausschaltung der trophischen Wirkungen von Östrogenen auszulösen. Verbindungen dieser Art werden als Östrogenrezeptor-Downregulatoren (E.R.D.) bezeichnet. Steroidale Analoga von Östradiol mit einer Alkylsulfinylseitenkette in Position 7α lieferten die ersten Beispiele für Verbindungen ohne östrogene Aktivität. Eine von diesen, 7α-[9-(4, 4, 5, 5, 5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1, 3, 5(10)-trien-3, 17β-diol, wurde auf Grundlage ihrer antagonistischen Aktivität gegenüber reinen Östrogenen ausgewählt und zeigte eine signifikant erhöhte antiöstrogene Potenz verglichen mit anderen verfügbaren Antiöstrogenen. In vitro Erkenntnisse sowie frühe klinische Erfahrungen mit 7α-[9-(4, 4, 5, 5, 5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]-estra-1, 3, 5(10)-trien-3, 17β-diol haben das Interesse an der Entwicklung des Wirkstoffs zu einem Therapeutikum für östrogenabhängige Indikationen wie Brustkrebs und bestimmte gutartige Frauenkrankheiten gefördert.
7α-[9-(4, 4, 5, 5, 5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1, 3, 5(10)-trien-3, 17β-diol oder ICI 182,780 wurde der internationale Freiname Fulvestrant zugewiesen, der nachfolgend verwendet wird. Fulvestrant bindet mit einer Östradiol-ähnlichen Affinität an ER und blockiert in vitro vollständig die wachstumsstimulierende Wirkung von Östradiol auf humane Brustkrebszellen; in dieser Hinsicht ist es potenter und effektiver als Tamoxifen. Fulvestrant blockiert vollständig die uterotrope Wirkung von Östradiol in Ratten, Mäusen und Affen und blockiert außerdem die uterotrope Aktivität von Tamoxifen. Da Fulvestrant keinerlei östrogenähnliche stimulierende Aktivität aufweist, die für klinisch verfügbare Antiöstrogene wie Tamoxifen oder Toremifen charakteristisch ist, kann es eine verbesserte therapeutische Aktivität bieten, die durch eine schnellere, vollständige oder länger anhaltende Tumorrückbildung, eine weniger häufige bzw. langsamere Resistenzentwicklung gegenüber der Behandlung und eine Verringerung der Tumorinvasivität gekennzeichnet ist.
Fulvestrant zeigt, neben anderen Verbindungen auf Steroidbasis, bestimmte physikalische Eigenschaften, die eine Formulierung dieser Verbindung erschweren. Fulvestrant ist ein selbst im Vergleich zu anderen steroidalen Verbindungen besonders lipophiles Molekül, und seine Löslichkeit in Wasser ist mit etwa 10 ngm-1 extrem niedrig. Derzeit gibt es, so das Verfügungspatent, etliche injizierbare steroidale Retard-Formulierungen, die auf den Markt gebracht wurden. Üblicherweise verwenden diese Formulierungen Öl als Lösungsmittel, wobei zusätzliche Hilfsstoffe vorliegen können. Das Verfügungspatent listet hier in Tabelle 1 kommerziell erhältliche injizierbare Retard-Formulierungen auf, auf welche Bezug genommen wird. Tabelle 2, auf welche auch Bezug genommen wird, stellt die Löslichkeit von Fulvestrant in verschiedenen Lösungsmitteln dar. So zeigte sich, dass Fulvestrant in Rizinusöl signifikant besser löslich ist als in irgendeinem der anderen getesteten Öle. Das Verfügungspatent schildert es indes als nachteilig, dass es selbst bei Verwendung des besten Lösungsmittels auf Ölbasis, Rizinusöl, unmöglich ist, Fulvestrant in einem Lösungsmittel auf Ölbasis allein so zu lösen, dass eine für die Dosierung eines Patienten mit einem kleinen Injektionsvolumen ausreichend hohe Konzentration und eine therapeutisch signifikante Freisetzungsrate erzielt wird. Zur Erzielung einer therapeutisch signifikanten Freisetzungsrate würde die benötigte Menge an Fulvestrant ein großes Volumen der Formulierung, mindestens 10 ml, erforderlich machen. Dies erfordert, dass der Arzt ein übermäßig großes Volumen der Formulierung injiziert, um eine für die Humantherapie ausreichend hohe Dosis zu verabreichen. Richtlinien empfehlen, in einer einzigen Injektion nicht mehr als 5 ml Flüssigkeit intramuskulär zu injizieren. Die für eine Depot-Formulierung von Fulvestrant mit einer 1 Monat lang anhaltenden Wirkung erforderlichen pharmakologischen Wirkdosen betragen etwa 250 mg. Daher müsste Fulvestrant, wenn es ausschließlich in Rizinusöl gelöst ist, in mindestens 10 ml Rizinusöl verabreicht werden.
Ausgehend davon ist die dem Verfügungspatent objektiv zugrunde liegende Aufgabe – die im Verfügungspatent selbst nicht formuliert wird – darin zu sehen, Fulvestrant in einer vorteilhaften Formulierung zu verwenden. Nach allgemeiner Auffassung in Rechtsprechung und Literatur richtet sich die Formulierung der Aufgabe allein nach dem tatsächlich, d.h. objektiv, Erfundenen. Die Aufgabe muss daher auf das Ergebnis der Erfindung abgestellt sein, weshalb Ausgangspunkt das gegenüber dem Stand der Technik tatsächlich Geleistete ist. Ferner kann sie nur an solchen Problemen orientiert sein, die durch die Erfindung tatsächlich gelöst werden (vgl. BGH, GRUR 2010, 607 – Fettsäurezusammensetzung m.w.N.).
Vorliegend ist demzufolge zu berücksichtigen, dass die patentgemäß beanspruchte Problemlösung auf die Verwendung von Fulvestrant in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Brustkrebs oder Erkrankungen des Reproduktionstraktes gerichtet ist. Die Leistung des vorliegend Erfundenen besteht folglich darin, eine Formulierung gefunden zu haben, welche intramuskulär verabreicht werden kann und eine Depotwirkung erzielt.
Zur Lösung dieser Aufgabe schlägt das Klagepatent in Patentanspruch 1 eine Verwendung mit folgenden Merkmalen vor:
1. Pharmazeutischen Formulierung,
2. zur Verwendung bei der Behandlung
2.1 von Brustkrebs
2.2 mittels intramuskulärer Injektion,
3. wobei die pharmazeutische Formulierung umfasst,
3.1 Fulvestrant,
3.2 einen pharmazeutisch annehmbaren Alkohol, der ein Gemisch darstellt aus
3.2.1 10 Gew.-% Ethanol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und
3.2.2 10 Gew.-% Benzylalkohol, bezogen auf das Volumen der Formulierung,
3.3 15 Gew.-% Benzylbenzoat, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und
3.4 eine zur Herstellung einer Formulierung mit mindestens 45mgml-1 Fulvestrant ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz
3.4.1 wobei die Ricinoleat-Trägersubstanz Rizinusöl ist,
4. und wobei das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger ist.
2.
Es entspricht der ständigen Rechtsprechung des OLG Düsseldorf (InstGE 9, 140 – Olanzapin; InstGE 12, 114 – Harnkatheterset; bestätigt in: OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2011, 81 – Gleitsattelscheibenbremse II), dass der Erlass einer einstweiligen Verfügung insbesondere auf Unterlassung nur in Betracht kommt, wenn sowohl die Frage der Patentverletzung als auch der Bestand des Verfügungspatents im Ergebnis so eindeutig zugunsten des Antragstellers zu beantworten sind, dass eine fehlerhafte, in einem etwa nachfolgenden Hauptsacheverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist (ebenso: OLG Karlsruhe, InstGE 11, 143 – VA-LVD-Fernseher).
Danach ist in Patentverletzungsstreitigkeiten das Vorliegen eines Verfügungsgrundes besonders sorgfältig zu prüfen. Gerade hier ergeben sich regelmäßig besondere Schwierigkeiten daraus, die Schutzfähigkeit bzw. Rechtsbeständigkeit des Antragsschutzrechtes innerhalb kurzer Zeit und ohne eine dem Verfahren der Hauptsache entsprechende schriftsätzliche Vorbereitung sachgerecht zu beurteilen. Die eingeschränkten Möglichkeiten treffen besonders den Antragsgegner. Während dem Antragsteller, der sich zwar beschleunigt um eine Durchsetzung seiner Rechte bemühen muss, um die zeitliche Dringlichkeit nicht zu beseitigen, auch unter den Voraussetzungen des § 940 ZPO regelmäßig ausreichend Zeit bleibt, den Rechtsbestand des Schutzrechtes vor dem Einreichen eines Verfügungsantrages sorgfältig zu prüfen, sieht sich der Antragsgegner auch im Falle einer vorherigen mündlichen Verhandlung nach der Zustellung des Verfügungsantrags regelmäßig erheblichem Zeitdruck ausgesetzt, um in der verhältnismäßig kurzen Zeit bis zum Verhandlungstermin seine Verteidigung aufzubauen. Ergeht eine Unterlassungsverfügung, greift sie darüber hinaus meist in sehr einschneidender Weise in die gewerbliche Tätigkeit des Antragsgegners ein und führt während ihrer Bestandsdauer zu einer Erfüllung des geltend gemachten Anspruchs (OLG Düsseldorf, InstGE 9, 140, 145 – Olanzapin; InstGE 12, 114, 118 f. – Harnkatheterset).
Das alles bedeutet nach der Rechtsprechung des OLG Düsseldorf aber nicht, dass eine einstweilige Verfügung wegen Patentverletzung generell nicht oder nur in ganz besonders seltenen Ausnahmefällen in Betracht kommt. Eine einstweilige Unterlassungsverfügung wegen Patentverletzung verlangt allerdings in der Regel, dass die Rechtsbeständigkeit des Antragsschutzrechts hinlänglich gesichert ist (OLG Düsseldorf, InstGE 9, 140, 146 – Olanzapin; InstGE 12, 114, 119 – Harnkatheterset). Zweifel an der grundsätzlich zu respektierenden Schutzfähigkeit des Verfügungspatents können das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ausschließen. Das Verletzungsgericht kann sich dabei nicht kurzerhand auf den Erteilungsakt verlassen, sondern hat selbständig zu klären, ob angesichts des Sachvortrages des Antragsgegners ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür bestehen, dass das Verfügungsschutzrecht gegebenenfalls keinen Bestand haben wird. Seine Vernichtung muss als Folge der Einwendungen des Antragsgegners aus Sicht des Verletzungsgerichts nicht zwingend und sie muss auch nicht überwiegend wahrscheinlich, aber aufgrund einer in sich schlüssigen, vertretbaren und letztlich nicht von der Hand zu weisenden Argumentation des Antragsgegners möglich sein, um einem Verfügungsantrag den Erfolg versagen zu können (OLG Düsseldorf, InstGE 12, 114, 119 – Harnkatheterset).
Grundsätzlich kann von einem hinreichenden Rechtsbestand nur dann ausgegangen werden, wenn das Verfügungspatent bereits ein erstinstanzliches Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahren überstanden hat (OLG Düsseldorf, InstGE 9, 140, 146 – Olanzapin; InstGE 12, 114, 121 – Harnkatheterset; GRUR-RR 2011, 81 – Gleitsattelscheibenbremse II). Um ein Verfügungspatent für ein einstweiliges Verfügungsverfahren tauglich zu machen, bedarf es daher grundsätzlich einer positiven Entscheidung der dafür zuständigen, mit technischer Sachkunde ausgestatteten Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanzen.
Von dem Erfordernis einer dem Antragsteller günstigen kontradiktorischen Rechtsbestandsentscheidung kann nur in Sonderfällen abgesehen werden. Sie können – ohne Anspruch auf Vollständigkeit – vorliegen, wenn der Antragsgegner sich bereits mit eigenen Einwendungen am Erteilungsverfahren beteiligt hat, so dass die Patenterteilung sachlich der Entscheidung in einem zweiseitigen Einspruchsverfahren gleichsteht, oder wenn ein Rechtsbestandsverfahren deshalb nicht durchgeführt worden ist, weil das Verfügungspatent allgemein als schutzfähig anerkannt wird (was sich durch das Vorhandensein namhafter Lizenznehmer oder dergleichen widerspiegelt) oder wenn sich die Einwendungen gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatents schon bei der dem vorläufigen Rechtsschutzverfahren eigenen summarischen Prüfung als haltlos erweisen oder wenn (z. B. mit Rücksicht auf die Marktsituation oder die aus der Schutzrechtsverletzung drohenden Nachteile) außergewöhnliche Umstände gegeben sind, die es für den Antragsteller ausnahmsweise unzumutbar machen, den Ausgang des Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahrens abzuwarten (InstGE 12, 114, 121 – Harnkatheterset).
Die Verfügungsklägerin macht vorliegend geltend, dass die Voraussetzungen der „Harnkathetherset“-Rechtsprechung erfüllt seien, da sich die Verfügungsklägerin zum einen darauf berufen könne, dass es sich um den Eintritt eines Generikaunternehmens in den Markt handele sowie das Erteilungsverfahren wie ein Einspruchsverfahren unter Beteiligung Dritter geführt worden sei. Auch belege die Bestätigung des Rechtsbestandes des Verfügungspatentes des Parallelverfahrens, dass der Rechtsbestand auch des hiesigen Verfügungspatentes hinreichend gesichert sei, da dieses enger gefasst sei. Dies alles führt nach Ansicht der Kammer vorliegend nicht dazu, dass von einem hinreichend gesicherten Rechtsbestand ausgegangen werden kann.
Zutreffend ist zwar, dass die Verfügungsklägerin mit dem bevorstehenden Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform als Generikum außergewöhnliche Umstände geltend machen kann. Das Vorliegen eines Ausnahmefalls zu dem grundsätzlichen Erfordernis einer den Rechtsbestand bestätigenden Entscheidung beinhaltet indes nicht, dass es auf einen hinreichend gesicherten Rechtsbestand nicht ankäme. In diesem Ausnahmefall wird lediglich auf das Vorliegen einer den Rechtsbestand bestätigenden Entscheidung verzichtet. Auch hier gilt aber, dass der Bestand des Verfügungspatentes so eindeutig zugunsten des Antragstellers zu beantworten sein muss, dass eine fehlerhafte, in einem nachfolgenden Hauptsacheverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist. Dies bedeutet, dass Zweifel an der grundsätzlich zu respektierenden Schutzfähigkeit des Verfügungspatentes das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ausschließen können. Die Vernichtung des Verfügungspatentes darf als Folge der Einwendungen des Antragsgegners aus Sicht des Verletzungsgerichts nicht zwingend und sie muss auch nicht überwiegend oder hinreichend wahrscheinlich sein, aber aufgrund einer in sich schlüssigen, vertretbaren und letztlich nicht von der Hand zu weisenden Argumentation des Antragsgegners möglich sein, um einem Verfügungsantrag den Erfolg versagen zu können. Die von der Verfügungsklägerin angeführten außergewöhnlichen Umstände bedingen mithin nicht zwangsläufig einen hinreichend gesicherten Rechtsbestand, der das Bestehen eines Verfügungsgrundes ohne nähere Überprüfung des Rechtsbestandes des Verfügungspatentes begründet.
Auch der Umstand, dass das Erteilungsverfahren betreffend das Verfügungspatent unter Beteiligung Dritter mit Einwendungen geführt worden sei, mithin ein Ausnahmetatbestand vorliegt, kann nicht zur Annahme eines gesicherten Rechtsbestandes des Verfügungspatentes führen. Denn auch hier gelten die vorstehenden Ausführungen. Wenn das Erteilungsverfahren unter Beteiligung Dritter geführt wurde, muss der Bestand des Verfügungspatentes auch hier so eindeutig zugunsten des Antragstellers zu beantworten sein muss, dass eine fehlerhafte, in einem nachfolgenden Hauptsacheverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist. Dies bedeutet, dass Zweifel an der grundsätzlich zu respektierenden Schutzfähigkeit des Verfügungspatentes das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ausschließen können.
Letztlich führt auch die von der Verfügungsklägerin angeführte, den Rechtsbestand des Verfügungspatentes des Parallelverfahrens bestätigende Entscheidung der Einspruchsabteilung nicht dazu, dass der Rechtsbestand des hiesigen Verfügungspatentes eindeutig zugunsten der Verfügungsklägerin zu beantworten ist. Die Einspruchsabteilung des EPA hat zwar mit der Zwischenentscheidung vom 11. Februar 2015 (Anlage HE 2/2a) den Rechtsbestand des Verfügungspatentes des Parallelverfahrens im Umfang der eingeschränkt geltend Ansprüche bestätigt, so dass grundsätzlich das Erfordernis einer den Rechtsbestand bestätigenden Entscheidung im Sinne der Rechtsprechung des OLG Düsseldorf (vgl. OLG Düsseldorf 2 U 47/12, BeckRS 2013, 13744; OLG Düsseldorf 2 U 95/11, BeckRS 2012, 21294; OLG Düsseldorf 2 U 41/11, Urt. v. 10.11.2011; OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2011, 81 – Gleitsattelscheibenbremse II) erfüllt wird. Diese von der zuständigen Fachinstanz nach technisch sachkundiger Prüfung getroffene Entscheidung über die Aufrechterhaltung des Verfügungspatentes ist auch grundsätzlich hinzunehmen. Etwas anderes gilt jedoch, wenn das Verletzungsgericht die Argumentation der Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanz für nicht vertretbar hält oder der mit dem Rechtsbehelf gegen die Einspruchs- oder Nichtigkeitsentscheidung unternommene Angriff auf das Verfügungspatent auf (z.B. neue) erfolgversprechende Gesichtspunkte gestützt wird, die die bisher mit der Sache befassten Stellen noch nicht berücksichtigt oder beschieden haben (vgl. Cepl/Voß/Voß, ZPO § 940 Rdnr. 117 m.w.N.). Es genügt demgegenüber nicht, dass das Verletzungsgericht seine eigene Bewertung des technischen Sachverhaltes an die Stelle der ebenso vertretbaren Beurteilung durch die zuständige Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanz setzt. Der Rechtsbestand gilt danach lediglich dann als nicht gesichert, wenn das Verletzungsgericht die Argumentation der zuständigen Fachinstanz für nicht vertretbar hält oder der unternommene Rechtsbehelf auf (neue) erfolgversprechende Gesichtspunkte gestützt wird.
Ob die Argumentation der Einspruchsabteilung nicht vertretbar ist, kann im Ergebnis offenblieben. Denn vorliegend ist in die Betrachtung mit einzubeziehen, dass die Entscheidung über die Aufrechterhaltung der eingeschränkten Patentansprüche nicht mehr in einem mehrseitigen, dem für einen Einspruch typischen Verfahren erfolgte. Denn die einzige Einsprechende A Ltd. nahm den Einspruch am 30. Dezember 2014 zurück, mithin zu einem Zeitpunkt als Gegenstand des Einspruchsverfahrens noch die ursprünglich erteilte und auf eine Formulierung gerichtete Anspruchsfassung war. Hinsichtlich dieser Fassung hat die Einspruchsabteilung mit der Ladung zur mündlichen Verhandlung vom 7. November 2014 (Anlage AR 4) die Ansicht vertreten, dass diese nicht neu sein dürfte. Nach der Rücknahme des Einspruchs am 30. Dezember 2014 reichte die Verfügungsklägerin mehrfach unterschiedliche Anspruchsfassungen ein, zuletzt unter dem 22. Januar 2015 eine Fassung, die auf eine Verwendung einer Formulierung gerichtet ist, und diese Anspruchsfassung hielt die Einspruchsabteilung für schutzfähig, wie sie in ihrer Entscheidung vom 11. Februar 2015 auch ausführte. Diese Anspruchsfassung war damit nicht Gegenstand eines „normalen“, unter Beteiligung eines Einsprechenden geführten Einspruchsverfahrens. Die Entscheidung wurde einzig auf Grundlage der bereits angeführten Einwendungen getroffen, die jedoch nicht den auf eine Verwendung gerichteten Anspruch betrafen. Es wird nicht verkannt, dass nach Einreichung der neuen Anträge von dritter Seite auch noch Einwendungen erhoben wurden (Anlage HE 26/26a). Die entsprechenden Einwendungen richteten sich auch gegen den Rechtsbestand der „neuen“ Anspruchsfassung. Geltend gemacht wurde hier indes nicht die fehlende Neuheit des Anspruchs vor dem Hintergrund der Offenbarung der D13, sondern die fehlende erfinderische Tätigkeit. Es ist daher fraglich, ob die Argumente, welche Gegenstand des vorliegenden Verfügungsverfahrens und auch der erhobenen Nichtigkeitsklage zum Bundespatentgericht sind, von der Einspruchsabteilung in ihre Entscheidung mit einbezogen wurden. Der Entscheidung vom 11. Februar 2015 (Anlage HE 2/2a) kann dies nicht entnommen werden.
Wie die Kammer im Urteil des Parallelverfahrens 4c O 61/15 ausgeführt hat, gebietet es die beschriebene Fallkonstellation trotz des Vorliegens einer den Rechtsbestand des Verfügungspatentes bestätigenden Entscheidung den hinreichend gesicherten Rechtsbestand nicht erst dann zu verneinen, wenn die Argumentation der den Rechtsbestand bestätigenden Fachinstanz nicht vertretbar ist, sondern bereits dann, wenn die Vernichtung des Verfügungspatentes aufgrund einer in sich schlüssigen, vertretbaren und letztlich nicht von der Hand zu weisenden Argumentation des Antragsgegners möglich erscheint. Denn die durch eine zuständige Fachinstanz getroffene Entscheidung kann nicht ohne weiteres hingenommen werden, wenn das Einspruchsverfahren im Ergebnis nicht mit Blick auf den geänderten Anspruch gerichtet war. Denn insoweit fehlt es an einer Auseinandersetzung mit den den Rechtsbestand anzweifelnden Argumenten von dritter Seite, und von einer den Rechtsbestand bestätigenden Entscheidung in einem kontradiktorischen Verfahren kann nicht ausgegangen werden. Die genannte Fallkonstellation lässt vielmehr einen Vergleich mit dem Erteilungsverfahren zu, welches ohne Beteiligung Dritter mit Einwendungen geführt wird und hinsichtlich diesen setzt die Rechtsprechung voraus, dass – bei Vorliegen eines Ausnahmefalles – der Rechtsbestand eines Verfügungspatentes so hinreichend gesichert sein muss, dass (wie ausgeführt wurde) eine fehlerhafte, in einem nachfolgenden Hauptsacheverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist. Dies bedeutet, dass Zweifel an der grundsätzlich zu respektierenden Schutzfähigkeit des Verfügungspatentes das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ausschließen können.
Da in dem vorliegenden Verfahren keine den Rechtsbestand des Verfügungspatentes bestätigende Entscheidung vorliegt, gilt daher, dass der Bestand des Verfügungspatentes so eindeutig zugunsten des Antragstellers zu beantworten sein muss, dass eine fehlerhafte, in einem nachfolgenden Hauptsacheverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist. Dies bedeutet, dass Zweifel an der grundsätzlich zu respektierenden Schutzfähigkeit des Verfügungspatentes das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ausschließen können. Die Vernichtung des Verfügungspatentes darf als Folge der Einwendungen des Antragsgegner aus Sicht des Verletzungsgerichts nicht zwingend und sie muss auch nicht überwiegend oder hinreichend wahrscheinlich sein, aber aufgrund einer in sich schlüssigen, vertretbaren und letztlich nicht von der Hand zu weisenden Argumentation des Antragsgegners möglich sein, um einem Verfügungsantrag den Erfolg versagen zu können. Legt man den vorstehend beschriebenen Maßstab an bestehen Zweifel an der Neuheit bzw. jedenfalls der erfinderischen Tätigkeit der Erfindung nach dem Verfügungspatent im Lichte der Offenbarung der D13 (McLeskey et al., Tamoxifen-resistente Fibroblast-Wachstumsfaktor-transfizierte MCF-7-Zellen sind kreuzresistent in vivo gegen das Antiöstrogen ICI 182,780 und zwei Aromatase-Inhibitoren, Clinical Cancer Research, Bd. 4, Seiten 697-711, März 1989, Anlage NiK10 zur Anlage HE 3).
Für die Beurteilung, ob der Gegenstand eines Patentes durch eine Vorveröffentlichung neuheitsschädlich getroffen ist, ist maßgeblich, welche technische Information dem Fachmann im Gesamtinhalt der Vorveröffentlichung unmittelbar und eindeutig offenbart wird. Dabei setzt die Neuheit einer medizinischen Indikation voraus, dass die Verwendung des Arzneimittels in der Art seiner Anwendung oder für sein medizinisches Einsatzgebiet noch nicht als wirksam oder zumindest erfolgversprechend vorbeschrieben oder vorbenutzt ist (vgl. BGH, GRUR 2011, 999 Rdnr. 31, 33 – Memantin; BPatG, Urt. v. 01.07.2014 – 3 Ni 14/13, BeckRS 2015, 09649; Schulte, PatG, 9. Aufl. § 3 Rdnr. 93 bis 96).
Die D13, ein wissenschaftlicher Artikel, berichtet über eine Studie, die auf die Aufklärung eines möglichen Mechanismus von Tamoxifen-Resistenz abzielte. Es wird in der „Zusammenfassung“ beschrieben, dass nach einer erfolgreichen Behandlung von Patienten mit Tamoxifen diese bei responsiven Tumoren oftmals eine Tamoxifen-Resistenz zeigten, mit der Folge, dass nur 30 bis 50 % der Patienten positiv auf eine zweite Hormontherapie ansprechen. Dieses fehlende Ansprechen kann, so die Autoren, durch eine Aufklärung des Mechanismus von Tamoxifen-Resistenz erklärt werden, die die Östrogenrezeptor(ER)-Signalwege vollständig umgehen. Insoweit wird weiter beschrieben, dass zur Aufklärung des Mechanismus der Tamoxifen-Resistenz ovarektomierte tumortragende Mäuse, denen Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF)-transfizierte MCF-7-Brustkrebszellen injiziert worden waren, mit dem steroidalen Antiöstrogen ICI 182,780 (= Fulvestrant) oder einem von zwei Aromatase-Inhibitoren, 4-OHA oder Letrozol behandelt wurden. Diese Behandlungen zeigten keine Verlangsamung des Östrogen-unabhängigen Wachstums oder Verhinderung von Metastasierung von Tumoren, die von FGF-transfizierten MCF-7-Zellen in ovarektomierten nackten Mäusen produziert wurden. FGF-transfizierte Zellen zeigten ein vermindertes Ansprechen auf ICI 182,780 in vitro, was nach Ansicht von McLeskey et al. darauf hindeutet, dass autokrine Aktivität des transfizierten FGF möglicherweise Östrogen als mitogenen Stimulus für Tumorwachstum ersetzt. Die Autoren gelangten zu dem Schluss, dass das geänderte hormonale Ansprechen nicht auf Grund der Herunterregulierung von ER oder auf Grund von FGF-vermittelter Aktivierung von ER stattfindet. Die Östrogen-Unabhängigkeit durch FGF-Signalwege kann vielmehr unabhängig von ER-Signalwegen erreicht werden. Es wird hieraus geschlussfolgert, dass dann, wenn das der Fall ist, auf den Wirkmechanismus ausgerichtete Therapien ein therapeutisches Ansprechen erreichen oder ein Ansprechen auf ein zweites Antiöstrogen-Therapieverfahren ermöglichen.
Die Entgegenhaltung D13 offenbart dem Fachmann die Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust. Dem Fachmann, bei welchem es sich um ein Team aus Fachleuten handelt, beinhaltend einen Pharmazeuten sowie einen medizinischen Chemiker, jeweils mit Erfahrung auf dem Gebiet der Entwicklung und dem Einsatz von pharmazeutischen Formulierungen, sowie einen Onkologen, ist bekannt, dass Tamoxifen wie auch Fulvestrant antiöstrogene Wirkung aufweisen und zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt werden können. Insbesondere ist ihm bekannt, dass Fulvestrant als Wirkstoff zur Therapie von Brustkrebs seit Anfang der 90er Jahre eingesetzt wird. Ein solcher Durchschnittsfachmann, mit dem beschriebenen Wissen, entnimmt der Offenbarung der D13 nicht lediglich eine Grundlagenuntersuchung zur Aufklärung eines Mechanismus der Tamoxifenresistenz. Denn die Aufklärung eines solchen Mechanismus dient auch der verbesserten Behandlung von Brustkrebspatienten, die nach einer ersten erfolgreichen Behandlung mit Tamoxifen eine Tamoxifen-Resistenz aufzeigen. Die Aufklärung des Mechanismus hat damit zwangsläufig auch eine Behandlung von Brustkrebs zum Inhalt.
Hinzu kommt, dass bereits in der Zusammenfassung der Druckschrift ausdrücklich von einer Therapie für Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs die Rede ist und auch davon, dass nur 30 bis 50 % der Patienten positiv auf zweite Hormontherapien mit Brustkrebs ansprechen. In der Einleitung ist dann weiter von einer Therapie von klinischem Brustkrebs die Rede (Seite 3 der Anlage HE 20). Auf Seite 4 wird ausdrücklich ausgeführt, dass „nur 30 bis 40 % solcher Patientinnen positiv auf eine nachfolgende Therapie mit Fulvestrant (= ICI 182,780) oder Aromatase-Inhibitoren ansprechen“. Den exemplarisch angeführten Textstellen kann mithin entnommen werden, dass die Behandlung von Brustkrebs Gegenstand der Studie ist. Um nämlich eine solche Behandlung zu ermöglichen oder zu verbessern, soll der Mechanismus einer Tamoxifen-Resistenz aufgeklärt werden. Überdies erfolgten die Untersuchungen mit der Fulvestrant-Formulierung an menschlichen Brustkrebszellen und ihre Wirkung auf das Tumorwachstum wurde untersucht. Hierfür spricht desweiteren, dass beispielsweise in der Fußnote 13 auf Literatur verwiesen wird, welche sich mit der Behandlung von Brustkrebs befasst. Die in der Fußnote 13 genannte Druckschrift entspricht derjenigen der Anlage HE 22, ein Aufsatz von Howell et al., in The Lancet, „Response to a specific antioestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistent breast cancer“. Folglich wird in der Druckschrift D13 die therapeutische Anwendung einer pharmazeutischen Formulierung mit Fulvestrant zur Behandlung von Brustkrebs beschrieben.
Die Druckschrift offenbart entgegen der Ansicht der Verfügungsklägerin auch die erfolgreiche Verwendung von Fulvestrant zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust. Vorangestellt werden kann, dass es sich – zwischen den Parteien unstreitig – bei einer der von McLeskey et al. verwendeten Formulierung von Fulvestrant um eine solche handelt, welche den Merkmalen 3.1 bis 3.4 entspricht.
In den der D13 zugrundliegenden Untersuchungen wurde versucht zu ermitteln, ob das selektive Antiöstrogen Fulvestrant das östrogenunabhängige Wachstum von Tumoren der durch FGF-transfizierten MCF-7 Zellen in ovarrektomierten Tieren hemmt. Zu diesem Zweck wurde die erfindungsgemäße Fulvestrant-Formulierung in einer Dosis von 5 mg in 0,1 ml an Mäuse subkutan wöchentlich verabreicht. Es wurde die Erkenntnis gewonnen, dass die Behandlung der Brustkrebszelllinien mit der Fulvestrant-Formulierung das östrogenunabhängige Tumor-Wachstum oder die Bildung von Metastasen weder verlangsamt noch verhindert (Anlage HE 20, Seite 2 am Ende). Als Kontrolle der grundsätzlichen Wirksamkeit der neben Fulvestrant eingesetzten Verbindungen – Aromatase-Inhibitoren -, wurde ein Versuch durchgeführt, bei dem der Wirkstoff in der gleichen Dosierung und in gleicher Weise an gebärfähige weibliche Mäuse über einen Zeitraum von 2 Wochen verabreicht wurde (Anlage HE 20 Seite 17 2. Absatz). Dabei wurde herausgefunden, dass Fulvestrant sowie die weiteren Verbindungen Aktivität zeigten, obwohl diese bei den Untersuchungen betreffend der Aufklärung des Mechanismus der Tamoxifen-Resistenz keine Wirksamkeit gezeigt hatten. Bestimmt wurde die entsprechende Aktivität durch einen „Uterustest“, wie er auch im Verfügungspatent in Abs. [0009] beschrieben wird. Es handelt sich insoweit um einen in der Wissenschaft anerkannten Test zur Bestimmung der Aktivität chemischer Verbindungen (vgl. Anlage HE 23, Annex 3 zu Anlage AR 18, Anlage HE 19). Entgegen der Ansicht der Verfügungsklägerin bestehen keine Zweifel, dass im Rahmen der Aktivitätstests nicht Fulvestrant in der erfindungsgemäßen Formulierung sowie die Aromatase-Inhibitoren eingesetzt wurden. Auf Seite 7 der D13 werden unter „Wirkstoffe“ die in den Untersuchungen eingesetzten Wirkstoffe genannt. Hier wird geschildert, dass ICI 182,780 (= Fulvestrant) von E gespendet wurde. Es wird dann ausgeführt, dass für das in Fig. 1 abgebildete Experiment zunächst der pulverisierte Wirkstoff in 100 % Ethanol gelöst und in gewärmtes Erdnussöl gegeben wurde mit einer Endkonzentration von 50 mg/ml. Für die in Fig. 1 B und C abgebildeten Experimente wurde 50 mg/ml vorformulierter Wirkstoff in einem Träger aus 10 % Ethanol, 15 % Benzylbenzoat, 10 % Benzylakohol, eingestellt auf das Endvolumen mit Rizinusöl, verwendet. Diese Formulierung wurde Dr. D von einem Mitarbeiter von E zur Verfügung gestellt und hierbei handelt es sich um eine erfindungsgemäße Formulierung. Weiter wird ausgeführt, dass 4-OHA von der University of Maryland und Letrozol, beide Aromataseinhibitoren, von F zur Verfügung gestellt wurde sowie Tamoxifen mit verzögerter Freisetzung als Pellets von G erhalten wurde.
Diese Wirkstoffe wurden im Rahmen der Untersuchungen zur Aufklärung der Tamoxifen-Resistenz eingesetzt. Denn es wurde im Rahmen dieser Experimente – wie ausgeführt – festgestellt, dass östrogen-unabhängiges Wachstum von Tumoren, die durch FGF-transfizierte MCF-7-Zellen produziert werden, durch die Behandlung mit reinem Antiöstrogen, mithin Fulvestrant, oder mit Aromatase-Inhibitoren nicht inhibiert werden (Anlage HE 20, Seite 14 unter „Ergebnisse“). So wird im Rahmen der Ergebnisse weiter ausgeführt, dass sowohl FGF-1- als auch FGF-4-transfizierte MVF-7-Zellen progressiv wachsende Tumore in ovarektomierten Nacktmäusen bilden, ebenso wie in ähnlichen mit Tamoxifen behandelten Mäusen. Obwohl erwartet werden konnte, dass ovarektomierte Mäuse wesentlich niedrigere Spiegel von östrogenischen Verbindungen als reproduktiv intakte Mäuse haben, werden manche Östrogene extraovariell synthetisiert. Die transfizierten Zellen besitzen, so die Annahme, immer noch ER, da diese auf Östrogen und Tamoxifen, was den Mäusen verabreicht wurde, ansprechen sowie auf diese in Gewebekulturen verwendeten Verbindungen. McLeskey et al. führen dann weiter aus, dass um die Hypothese zu überprüfen, dass das Wachstum der FGF-transfizierten Zellen in ovarektomierten oder Tamoxifen-behandelten Nacktmäusen auf eine erhöhte Sensitivität gegenüber kleinen Mengen von Östrogen zurückzuführen ist, die immer noch in ovarektomierten Nacktmäusen vorhanden sind, die Fähigkeit von einem reinen Antiöstrogen (Fulvestrant), und zwei Aromatase-Inhibitoren untersucht wurde, das durch die FGF-transfizierte Zelllinien produzierte Östrogen-unabhängige Tumorwachstum zu inhibieren.
Die entsprechenden Untersuchungen zeigten auf, dass Fulvestrant das Östrogen-unabhängige Wachstum der Zelllinien nicht inhibieren konnte. Gleiches ergab sich bei Untersuchungen mit den Aromatase-Inhibitoren. Um nunmehr im Sinne eines Kontrolltests nachzuweisen, dass die Unfähigkeit der Inhibierung nicht ihre Ursache in der Inaktivität der eingesetzten Verbindungen hatte, wurden, wie auf Seite 17 der Anlage HE 20 beschrieben wird, Fulvestrant und die beiden Aromataseinhibitoren reproduktiv intakten weiblichen Mäusen verabreicht und zeigten Wirkung. Hieraus zogen McLeskey et al. die Schlussfolgerung auf Seite 17 Abs. 2 am Ende:
„Somit behielten diese Verbindungen ihre Aktivität bei, obwohl sie in unseren Experimenten keinen Effekt auf das Tumorwachstum hatten.“
Auch ohne an dieser Stelle die konkreten eingesetzten Verbindungen zu nennen, wird aus den beiden dem Zitat vorstehenden Sätzen sowie dem Zusammenhang mit den Ausführungen unter der Überschrift „Ergebnisse“ und der Auflistung der Wirkstoffe unter „Wirkstoffe“ deutlich, dass Fulvestrant sowie die beiden Aromatase-Inhibitoren dem Kontrolltest unterzogen wurden und dort Wirksamkeit zeigten. Es sind keine Anhaltspunkte zu erkennen, dass nicht auch beide Fulvestrant-Formulierungen dem Kontrolltest unterzogen wurden. Denn ein Kontrolltest wäre ohne Sinngehalt, wenn nicht die eingesetzten Verbindungen diesem Kontrolltest unterzogen würden. Entsprechendes kann auch der Erklärung von Dr. D vom 1. Oktober 2014 (Anlage HE 24a) nicht entnommen werden. Diese schildert in Rdnr. 6 ihrer Erklärung, dass die Erdnussöl- und Rizinusöl-Formulierung als austauschbar behandelt wurden und keine Vergleiche zwischen den beiden Formulierungen angestellt wurden. Wenn jedoch beide Formulierungen als austauschbar behandelt wurden, lässt dies den Schluss zu, dass auch beide Formulierungen eingesetzt und dann auch dem Kontrolltest unterzogen wurden.
Die Entgegenhaltung offenbart mithin eine erfolgreiche Behandlung von Brustkrebs mit Fulvestrant. Ein konkreter Wirkungsnachweis ist im Übrigen zum Nachweis einer medizinischen Indikation nicht erforderlich. Vielmehr ist es ausreichend, dass der Stand der Technik dem Fachmann den Stoff und seine Anwendung in einem medizinischen Verfahren so deutlich und vollständig offenbart, dass er eine bestimmte Krankheit erfolgreich behandeln kann (vgl. BPatG, Urt. v. 01.07.2014, a.a.O.), was die D13 ohne weiteres aufzeigt.
Soweit die Verfügungsklägerin gegen den Offenbarungsgehalt der Entgegenhaltung einwendet, dass die Untersuchungen nur an Mäusen erfolgt seien, eine Wirksamkeit am Menschen mithin nicht gezeigt wurde, bleibt dieser Einwand ohne Erfolg. Denn an die Offenbarung einer Entgegenhaltung sind die gleichen Maßstäbe wie an die Offenbarung einer Patentschrift anzulegen (vgl. BPatG, Urt.v.01.07.2014, a.a.O.). Die Wirksamkeit von Fulvestrant wird in der Verfügungspatentschrift auch lediglich anhand eines Tiermodells nachgewiesen, nämlich mittels des Uterustestes sowie in vivo Blutplasma-Untersuchungen an Kaninchen, welchen die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mittels intramuskulärer Injektion verabreicht wurden. Im Übrigen ist die Behandlung mit der Lehre nach dem Verfügungspatent nicht auf den Menschen beschränkt.
Der weitere Einwand der Verfügungsklägerin, die D13 offenbare nicht, in welcher Form der Wirkstoff Fulvestrant sich in der pharmazeutischen Zusammensetzung befunden habe, mithin als echte Lösung, Suspension oder Emulsion, ist ohne Relevanz, da das Verfügungspatent in seinem Patentanspruch 1 hierzu auch keine Angaben macht.
Die Neuheitsschädlichkeit der D13 wird – anders als die Verfügungsklägerin meint – auch nicht dadurch in Frage gestellt, dass die D13 keine intramuskuläre Injektion der erfindungsgemäßen Zusammensetzung offenbart. Denn eine Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung von Fulvestrant mittels intramuskulärer Injektion ist dem Fachmann offenbart.
Die Beurteilung, ob der Gegenstand eines Patents durch eine Vorveröffentlichung neuheitsschädlich getroffen ist, erfordert die Ermittlung des Gesamtinhalts der Vorveröffentlichung. Maßgeblich ist, welche technische Information dem Fachmann offenbart wird. Der Offenbarungbegriff ist dabei kein anderer, als er auch sonst im Patentrecht zur Grunde gelegt wird. Zu ermitteln ist deshalb nicht, in welcher Form der Fachmann etwa mit Hilfe seines Fachwissens eine gegebene Lehre ausführen kann oder wie er diese Lehre gegebenenfalls abwandeln kann, sondern ausschließlich, was der Schrift aus fachmännischer Sicht unmittelbar und eindeutig zu entnehmen ist (vgl. BGH, BGHZ 179, 168 = BGH, GRUR 2009, 382 – Olanzapin; BGH, Urt. v. 18.03.2014, X ZR 77/12). Zu dem danach Offenbarten gehört allerdings nicht nur dasjenige, was im Wortlaut der Veröffentlichung ausdrücklich erwähnt ist. Nicht anders als bei der Ermittlung des Wortsinns eines Patentanspruchs ist vielmehr der Sinngehalt der Veröffentlichung maßgeblich, also diejenige technische Information, die der fachkundige Leser der jeweiligen Quelle vor dem Hintergrund seines Fachwissens entnimmt (BGH, a.a.O. – Olanzapin). Hierzu gehören auch Abwandlungen und Ergänzungen, die nach dem Gesamtzusammenhang der Schrift für den Fachmann derart naheliegen, dass sie sich ihm bei aufmerksamer, weniger auf die Worte als ihren erkennbaren Sinn achtenden Lektüre ohne weiteres erschließen, so dass er sie gleichsam mitliest, auch wenn er sich dessen nicht bewusst ist (BGH, GRUR 1995, 330, 332 – Elektrische Steckverbindung). Die Berücksichtigung solcher Umstände zielt nicht auf eine Ergänzung der Offenbarung durch das Fachwissen, sondern auf die Erfassung der technischen Information, die der Fachmann durch eine Schrift erhält, in ihrer Gesamtheit. Abwandlungen und Weiterentwicklungen dieser Information gehören ebenso wenig zum Offenbarten wie diejenigen Schlussfolgerungen, die der Fachmann kraft seines Fachwissens aus der erhaltenen technischen Information ziehen mag (BGH, a.a.O. – Olanzapin). In der Entscheidung „Proteintrennung“ hat der BGH weiter ausgeführt, dass dann, wenn sich für einen Fachmann aus der Beschreibung eines Verfahrens zur Herstellung eines zum therapeutischen Einsatz geeigneten Proteinkonzentrats ergibt, dass es weiterer Verfahrensschritte bedarf, um die therapeutische Einsetzbarkeit herbeizuführen, eine Maßnahme, die im Prioritätszeitpunkt das in der Praxis allgemein übliche Mittel war, um dieses Ziel zu erreichen, vom Offenbarungsgehalt der Veröffentlichung umfasst ist.
Von diesen Grundsätzen ausgehend erschließt sich dem Fachmann bei der Lektüre der D13 zunächst, dass die subkutane Injektion bei Mäusen aufgrund des geringen Umfangs des Muskelgewebes zwingend erfolgen musste, mithin eine intramuskuläre Injektion nicht in Betracht gezogen werden konnte. Damit erschloss sich dem Fachmann weiter, dass er bei einer Anwendung am Menschen oder in anderen Tiermodellen mit größeren Tieren wie Kaninchen auch eine andere Form der Applikation in Erwägung ziehen konnte. Eine intravenöse Verabreichung musste ausscheiden, da dem Fachmann auf Grund seines allgemeinen Fachwissens bekannt war, dass ölige Lösungen wegen ihrer fehlenden Mischbarkeit mit dem Blutserum und der damit verbundenen Gefahr einer Lungenembolie intravenös nicht verabreicht werden können. Zum Prioritätszeitpunkt der Erfindung gehörte es zum allgemeinen Fachwissen, dass der intramuskuläre Verabreichungsweg bei menschlichen Patienten gegenüber dem subkutanen Verabreichungsweg hinsichtlich der Verabreichung von lipophilen Zusammensetzungen bevorzugt war, was dem Lehrbuchauszug von Sucker/Fuchs/Speiser, Pharmazeutische Technologie, 1978, Seite 612 (Anlage NiK 13) entnommen werden kann. Da die erfindungsgemäße Formulierung auf Grund ihres hohen Gehalts an Rizinusöl lipophil ist, hätte der Fachmann bei der Verabreichung am Menschen den intramuskulären Verabreichungsweg als bevorzugt in Betracht gezogen. Dies folgt auch aus der Tabelle 1 in Abs. [0013] der Beschreibung des Verfügungspatentes, wonach alle dort genannten, ölbasierten Steroidformulierungen, die alle vermarktet werden, intramuskulär verabreicht werden. Auch der Mitarbeiter der Verfügungsklägerin, Herr H, geht davon aus, dass ein Fulvestrant-Arzneimittel mit verzögerter Freisetzung zur intramuskulären Injektion zu formulieren war, und dass der erfahrene Formulierer angesichts dieses Ziels „gewusst hätte, dass die traditionellen Verabreichungsoptionen, die exploriert werden müssen, intramuskuläre (IM) Injektion einer wässrigen oder öligen Suspension mit verzögerter Freisetzung oder eine ölige Lösung (Depot) mit verzögerter Freisetzung waren“ (Anlage HE 25a, Ziff. 12). Hinzukommt, dass Fulvestrant-Formulierungen über fast 10 Jahre vor dem Prioritätstag ausnahmslos intramuskulär verabreicht wurden, wie die von der Verfügungsbeklagten aufgezeigte Fachliteratur belegt. Insoweit kann auf die Anlagen HE 21 (D15), HE 22 (D18), HE 23 (D19), AR 23 (D21) und AR 19a verwiesen werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Fulvestrant als steroidhaltige ölige Verbindung handelt es sich mithin um die in der Praxis allgemein übliche Verabreichung, so dass der Fachmann diese mitliest.
Soweit die Verfügungsklägerin hiergegen einwendet, dass es sich bei der intramuskulären Injektion nicht um die einzige Möglichkeit der alternativen Verabreichung einer Fulvestrant-Formulierung handeln würde, so dass die Rechtsprechung zum Mitlesen vorliegend keine Anwendung finden könne, führen die in diesem Zusammenhang angeführten Argumente und Dokumente zu keinem anderen Ergebnis. Die EP 0 346 XXX (Anlage NiK9 zur Anlage HE 3 bzw. Anlage AR 9) beschreibt zwar auf Seite 5 Zeilen 26 ff. sowohl die subkutane wie auch die intramuskuläre Verabreichung einer öligen Suspension eines Antiöstrogens. Im Rahmen der Beschreibung auf Seite 7 Zeilen 20 ff. wird indes die intramuskuläre Verabreichung als bevorzugt beschrieben. Auch der Verweis auf den Auszug aus Forth/Henschler/Rummel, Pharmakologie und Toxikologie, 5. Aufl. Seite 37 (Anlage HE 28), in welchem die subkutane Verabreichung als bevorzugt beschrieben wird, wenn eine Depotformulierung erreicht werden soll, vermag nicht zu einer anderen Sichtweise zu führen. Denn dieses Dokument befasst sich nicht mit der Verabreichung öliger steroidaler Verbindungen. Gleiches gilt für die Verweise auf die Annices 6 und 8 der Anlage AR 18. Der Annex 6, ein Auszug aus dem Lehrbuch von Voigt, Pharmazeutische Technologie, 7. Aufl. Seite 480 ff. befasst sich zwar auch mit der Injektion von öligen Zubereitungen. Hier wird jedoch auch geschildert (Seite 480 unten), dass die Applikation intramuskulär erfolgt und seltener subkutan. Auch im Annex 8, eine Auszug aus dem Lehrbuch von Pfeifer/Pflegel/Borchert, Biopharmazie, 3. Aufl. Seite 59 ff. wird die intramuskuläre Applikation mit mehr als 70 % angegeben. So mag die subkutane Applikation daher eine Alternative zur intramuskulären Verabreichung darstellen. Die von der Verfügungsbeklagten angeführte Literatur zur allgemeinen Applikation öliger Verbindungen sowie zur Verabreichung von Fulvestrant-Formulierungen macht jedoch deutlich, dass die intramuskuläre Injektion die präferierte Verabreichung war, mithin das allgemein übliche Mittel im Sinne der Rechtsprechung des BGH „Proteintrennung“.
Selbst wenn man vorliegend ein „Mitlesen“ einer intramuskulären Verabreichung verneinen würde, bestünden erhebliche Zweifel an der erfinderischen Tätigkeit der Erfindung nach dem Verfügungspatent. Denn bei einer Zusammenschau der Offenbarung der D13 und dem Fachwissens des Fachmannes im Hinblick auf eine intramuskuläre Verabreichung hätte eine solche jedenfalls nahegelegen.
Soweit die Verfügungsklägerin weiter darauf verweist, dass Angaben zur Bioverträglichkeit und Toxizität in der D13 nicht gemacht würden, handelt es sich hierbei um in Routineexperimenten abzuklärende Fragestellungen, die keine erfinderische Tätigkeit beinhalten (zu Routineversuchen vgl. BGH, GRUR 1996, 372 – Thrombozyten-Zählung). Das Verfügungspatent selbst macht hierzu nur wenige Angaben und beschränkt sich im Wesentlichen auf den Test der erfindungsgemäßen Formulierung im Tiermodell.
II.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 91 Abs. 1 ZPO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 708 Nr. 6 ZPO.
Der Streitwert des Verfahrens wird auf 1.500.000,00 € festgesetzt.