4a O 89/15 – Ionengruppierung

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Düsseldorfer Entscheidungsnummer: 2532

Landgericht Düsseldorf

Urteil vom 28. Juli 2016, Az.

I. Die Beklagte wird verurteilt,

1. es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft, oder Ordnungshaft bis zu 6 Monaten, im Wiederholungsfalle bis zu 2 Jahren, zu unterlassen,

a) Systeme zum Gruppieren von Ionen unter Verwendung von Daten, die während eines LC/MS-Experiments erhalten werden,

in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten und/oder in den Verkehr zu bringen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen,

wobei die Systeme umfassen

– einen Flüssigchromatographen, in den ein Probengemisch zum Auftrennen des Probengemisches in zwei oder mehrere Komponenten eingebracht wird,

– ein Massenspektrometer, in das ein Auslass des Flüssigchromatographen eingebracht wird, zum Erzeugen eines oder mehrerer Massenchromatogramme,

– einen Computer, der darauf eine Computersoftware ausführt, um zu bewirken, dass der Computer massenchromatographische Peaks identifiziert, die einem oder mehreren Ionen in den Massenchromatogrammen entsprechen, dass der Computer ferner die Ionen in eine oder mehrere lonengruppen auf der Basis einer Retentionszeit gruppiert, die mit den identifizierten Peaks assoziiert sind, und dass der Computer jede der lonengruppen analysiert, um diejenigen Ionen auszuschließen, deren chromatographische Peaks nicht mit einem chromatographischen Peakreferenzprofil übereinstimmen;
(Anspruch 1 des DE 11 2005 001 XXX)

insbesondere wenn die Computersoftware bewirkt, dass der Computer ein Retentionszeitfenster auswählt, um die Ionen auf der Basis einer Retentionszeit zu gruppieren;
(Anspruch 7)

und/oder

b) Massenspektrometer und/oder Software zu deren Betrieb Abnehmern im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland anzubieten und/oder an solche zu liefern, die geeignet sind, ein Verfahren zum Gruppieren von Ionen unter Verwendung von Daten, die während eines LC/MS-Experiments erhalten werden, durchzuführen, wobei das Verfahren die Schritte umfasst

– Auftrennen eines Probengemisches in zwei oder mehrere Komponenten,

– Erzeugen eines oder mehrerer Massenchromatogramme,

– Identifizieren von massenchromatographischen Peaks, die einem oder mehreren Ionen in den Massenchromatogrammen entsprechen,

– Gruppieren der Ionen in eine oder mehrere lonengruppen auf der Basis einer Retentionszeit, die mit den identifizierten Peaks assoziiert ist, und

– Analysieren einer jeglichen der lonengruppen, um diejenigen Ionen auszuschließen, deren chromatographische Peaks nicht mit einem chromatographischen Peakreferenzprofil übereinstimmen;
(Anspruch 11 des DE 11 2005 001 XXX)

insbesondere, wenn das Verfahren ferner ein Auswählen eines Retentionszeitfensters umfasst, um die Ionen auf der Basis einer Retentionszeit zu gruppieren;
(Anspruch 17)

und/oder

c) das vorstehend zu b) bezeichnete Verfahren zum Gruppieren von Ionen in der Bundesrepublik Deutschland anzuwenden;

2. der Klägerin darüber Auskunft zu erteilen, in welchem Umfang sie die zu vorstehend I.1. bezeichneten Handlungen seit dem 30.11.2014 begangen hat, und zwar unter Angabe

a) der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer,

b) der Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer sowie der Verkaufsstellen, für die die Erzeugnisse bestimmt waren,

c) der Menge der hergestellten, ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Preise, die für die betreffenden Erzeugnisse bezahlt wurden,

wobei zum Nachweis der Angaben die entsprechenden Kaufbelege (nämlich Rechnungen, hilfsweise Lieferscheine) in Kopie vorzulegen sind, wobei geheimhaltungsbedürftige Details außerhalb der auskunftspflichtigen Daten geschwärzt werden dürfen;

3. der Klägerin darüber Rechnung zu legen, in welchem Umfang sie die vorstehend zu I.1. bezeichneten Handlungen seit dem 30.11.2014 begangen hat, und zwar unter Angabe

a) der einzelnen Lieferungen, aufgeschlüsselt nach Liefermengen, -zeiten und -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer,

b) der einzelnen Angebote, aufgeschlüsselt nach Angebotsmengen, -zeiten, -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der gewerblichen Angebotsempfänger,

c) der betriebenen Werbung, aufgeschlüsselt nach Werbeträgern, deren Auflagenhöhe, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet,

d) der nach den einzelnen Kostenfaktoren aufgeschlüsselten Gestehungskosten und des erzielten Gewinns,

wobei der Beklagten vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften der nichtgewerblichen Abnehmer und der Angebotsempfänger statt der Klägerin einem von der Klägerin zu bezeichnenden, ihr gegenüber zur Verschwiegenheit verpflichteten, in der Bundesrepublik Deutschland ansässigen vereidigten Wirtschaftsprüfer mitzuteilen, sofern die Beklagte dessen Kosten trägt und ihn ermächtigt und verpflichtet, der Klägerin auf konkrete Anfrage mitzuteilen, ob ein bestimmter Abnehmer oder Angebotsempfänger in der Aufstellung enthalten ist;

4. die in ihrem unmittelbaren oder mittelbaren Besitz oder im Eigentum befindlichen, vorstehend zu I.1.a) bezeichneten Erzeugnisse nach ihrer Wahl an einen von der Klägerin zu benennenden Gerichtsvollzieher zum Zwecke der Vernichtung auf Kosten der Beklagten herauszugeben oder selbst zu vernichten;

5. die vorstehend zu I.1.a) bezeichneten, seit dem 30.11.2014 in Verkehr gebrachten Erzeugnisse gegenüber den gewerblichen Abnehmern unter Hinweis darauf, dass die Kammer durch Urteil vom … auf eine Patentverletzung erkannt hat, und mit der verbindlichen Zusage zurückzurufen, etwaige Entgelte zu erstatten sowie notwendige Verpackungs- und Lagerkosten sowie mit der Rückgabe verbundene Zoll- und Lagerkosten zu übernehmen und die Erzeugnisse wieder an sich zu nehmen.

II. Es wird festgestellt, dass die Beklagte verpflichtet ist, der Klägerin allen Schaden zu ersetzen, der ihr durch die vorstehend zu I.1. bezeichneten und seit dem 30.11.2014 begangenen Handlungen entstanden ist und noch entstehen wird.

III. Die Kosten des Rechtsstreits trägt die Beklagte.

IV. Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar gegen Sicherheitsleistung in Höhe von EUR 500.000,00.
T a t b e s t a n d

Die Klägerin nimmt die Beklagte wegen behaupteter Patentverletzung auf Unterlassung, Auskunft und Rechnungslegung, Vernichtung und Rückruf patentverletzender Ausführungsformen sowie Feststellung der Verpflichtung zum Leisten von Schadensersatz dem Grunde nach in Anspruch.

Die Klägerin ist die im Register des Deutschen Patent- und Markenamts (vorgelegt in Anlage K.B.2) eingetragene Inhaberin des Deutschen Patents DE 11 2005 001 XXX B4 (im Folgenden: Klagepatent, vorgelegt als Anlage K.B.1). Das Klagepatent trägt den Titel „System und Verfahren zum Gruppieren von Vorläufer- und Fragmentionen unter Verwendung von Chromatogrammen ausgewählter Ionen“. Es wurde am 20.05.2005 unter Inanspruchnahme des Prioritätsdatums 20.05.2004 der US 60/572,XXX angemeldet. Die Erteilung des Klagepatents wurde am 30.10.2014 veröffentlicht.

Das Klagepatent steht in Kraft. Die Einspruchsabteilung des Deutschen Patent- und Markenamts hat auf einen Einspruch unter anderem der Beklagten das Klagepatent mit Beschluss vom 16.06.2016 vollumfänglich aufrecht erhalten. Die Entscheidung ist noch nicht rechtskräftig.

Die Ansprüche 1 und 11 des Klagepatents lauten wie folgt:

“1. System zum Gruppieren von Ionen unter Verwendung von Daten, die während eines LC/MS-Experiments erhalten werden, umfassend:

einen Flüssigchromatograph, in den ein Probengemisch zum Auftrennen des Probengemisches in zwei oder mehrere Komponenten eingebracht wird,

ein Massenspektrometer, in das ein Auslass des Flüssigchromatographs eingebracht wird, zum Erzeugen eines oder mehrerer Massenchromatogramme,

einen Computer, der darauf eine Computersoftware ausführt, um zu bewirken, dass der Computer:

massenchromatographische Peaks identifiziert, die einem oder mehreren Ionen in den Massenchromatogrammen entsprechen,

die Ionen in eine oder mehrere Ionengruppen auf der Basis einer Retentionszeit gruppiert, die mit den identifizierten Peaks assoziiert ist, und

jede der Ionengruppen analysiert, um diejenigen Ionen auszuschließen, deren chromatographische Peaks nicht mit einem chromatographischen Peakreferenzprofil übereinstimmen.”
“11. Verfahren zum Gruppieren von Ionen unter Verwendung von Daten, die während eines LC/MS-Experiments erhalten werden, umfassend:

Auftrennen eines Probengemisches in zwei oder mehrere Komponenten,

Erzeugen eines oder mehrerer Massenchromatogramme,

Identifizieren von massenchromatographischen Peaks, die einem oder mehreren Ionen in den Massenchromatogrammen entsprechen,

Gruppieren der Ionen in eine oder mehrere Ionengruppen auf der Basis einer Retentionszeit, die mit den identifizierten Peaks assoziiert ist, und

Analysieren einer jeglichen der Ionengruppen, um diejenigen Ionen auszuschließen, deren chromatographische Peaks nicht mit einem chromatographischen Peakreferenzprofil übereinstimmen.”

Wegen der nur in Form von Insbesondere-Anträgen geltend gemachten Unteransprüche 7 und 17 wird auf die Klagepatentschrift verwiesen.

Zur Veranschaulichung wird nachfolgend Fig. 1 des Klagepatents verkleinert eingeblendet, die nach der Patentbeschreibung eine Ausführungsform der Erfindung darstellt:

Die Beklagte ist eine deutsche Tochtergesellschaft der A B, Inc. (USA), die im Bereich der Diagnostik und Analytik tätig ist. In Deutschland vertreibt sie u.a. Massenspektrometer der Produktserien XXXX und XXXX mit einer Software namens „C“ (nachfolgend: angegriffene Ausführungsformen).

Die angegriffenen Ausführungsformen enthalten einen „D“-Modus, mit dem eine Probe auf eine bestimmte Substanz hin untersucht werden kann. Hierbei wird ein bestimmtes Masse-zu-Ladungsverhältnis gesucht. Im nächsten Schritt werden hierzu Fragmentionen gesucht. Hierbei ist es auch möglich, die Option „Use average fragments spectrum“ auszuwählen. Der Anwender wählt dabei ein Referenzion aus, bei dem es sich um das Vorläuferion (unfragmentiert) handeln soll. Hierbei werden die Spektren zu dem Retentionszeitpunkt, der dem Vorläuferion entspricht, auf Peaks (von Fragmentionen des Vorläuferions) untersucht, ohne dass eine Masse (= Masse-Ladungs-Verhältnis = m/z) der Fragmentionen vorgegeben ist. Die Auswahl erfolgt über ein Retentionszeitfenster, ohne dass die Retentionszeit der einzelnen Ionen bestimmt wird. Die gefundenen Fragmentionen werden je nach Ergebnis dazu genutzt, um eine Wahrscheinlichkeit (Score) anzugeben, dass die gesuchte Substanz in der Probe vorhanden ist.
Die Klägerin ist der Ansicht, die angegriffenen Ausführungsformen verwirklichten den (System-) Anspruch 1 des Klagepatents wortsinngemäß; bei deren Verwendung im Rahmen der Schulungen der Beklagten werde auch von dem (Verfahrens-) Anspruch 11 unmittelbar wortsinngemäß Gebrauch gemacht, wenn die Funktion „D“ der auf den angegriffenen Ausführungsformen aufgespielten „MassHunters Workstation“-Software benutzt wird. Ferner liege in dem Vertrieb der angegriffenen Ausführungsformen eine mittelbare Patentverletzung von Anspruch 11.

Patentgemäß sei das Massenchromatogramm das Ergebnis des gesamten Systems. Das Massenspektrometer müsse anspruchsgemäß nicht selbst Massenchromatogramme erzeugen.

Der Wortlaut von Anspruch 1 schließe es gerade nicht aus, dass chromatographische Peaks als Ionen identifiziert werden, deren Masse-Ladungs-Verhältnis bereits bekannt ist. Die Analyse müsse patentgemäß nicht zwingend explorativ durchgeführt werden. Dies zeige auch das Ausführungsbeispiel zu Fig. 16 in Abs. [0109] bis [0115], wo Schritt 1608 nach Abs. [0114] mit der Auswahl eines Referenzions beginnt. Eine Identifizierung von massenchromatischen Peaks erfolge auch in den angegriffenen Ausführungsformen.

Patentgemäß werde im Gruppierungsschritt eine Gruppe gebildet, von der nachfolgend Ionen ausgeschlossen werden. Zweck der Gruppierung sei die Reduzierung der Datenmenge. Es sei zwar patentgemäß möglich, die Gruppierung ausschließlich auf Basis einer gemeinsamen Spitzenretentionszeit vorzunehmen, ebenso anspruchsgemäß sei aber die Verwendung von Retentionszeitfenstern, was etwa in Abs. [0114] für Schritt 1612 gezeigt werde und in den Unteransprüchen 7 und 17 explizit beansprucht sei. Eine im Wesentlichen gleiche Retentionszeit reiche damit als Gruppierungsgrundlage aus.

Bei den angegriffenen Ausführungsformen existiert – unstreitig – die Option „Average fragments spectrum“, bei der ein durchschnittliches Fragmentspektrum verwendet wird. Die Gruppierung der Fragmentionen erfolge dabei ausschließlich auf Basis des Retentionszeitfensters, das durch die Retentionszeit des Vorläuferions definiert werde.

Peakprofile, die bei der Analyse in der angegriffenen Ausführungsform nicht mit der des Referenzions übereinstimmen, würde nicht zur Qualifizierung des Vorläuferions verwendet und daher ausgeschlossen, so wie es das Klagepatent im Ausschließungsschritt vorsehe.

Das Verfahren sei nicht im Hinblick auf das Einspruchsverfahren auszusetzen, da die Lehre des Klagepatents sich als rechtsbeständig erweisen werde.

Die Klägerin beantragt,

wie zuerkannt.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen;

hilfsweise:

das Verfahren bis zur rechtskräftigen Entscheidung über den Einspruch der Beklagten gegen das Klagepatent DE 11 2005 001 XXX B4 auszusetzen;

weiter hilfsweise:

der Beklagten zu gestatten, die Zwangsvollstreckung gegen Sicherheit (Bank- oder Sparkassenbürgschaft) abzuwenden.
Die Beklagte ist der Ansicht, es liege keine Patentverletzung in Zusammenhang mit den angegriffenen Ausführungsformen vor.

Bei diesen erstelle das Massenspektrometer nur Spektren, die es an den Computer weiterleite. Es erzeuge aber nicht – wie vom Anspruch verlangt – Massenchromatogramme.

Das anspruchsgemäße, von der Computer-Software auszuführende Verfahren sei explorativ; es finde keine gezielte Suche nach bestimmten Ionen/Peaks statt. Vielmehr erfolge die Analyse ohne Vorvorstellung. Der Sinngehalt des Anspruchs im Identifizierungsschritt erschöpfe sich nicht darin, Massenchromatogramme auf Peaks zu untersuchen, sondern umfasse auch den zusätzlichen Analyseschritt, ob der jeweilige Peak einem oder mehreren Ionen entspricht. Bei der angegriffenen Ausführungsform erfolge demgegenüber eine gezielte Suche („targeted analysis“), ob ein bestimmtes aus einer Bibliothek vorbenanntes Ion vorhanden ist oder nicht. Die Analyse werde durch die gezielte Suche beschränkt.

Im Gruppierungsschritt werde anspruchsgemäß die Peakform oder ein Peakreferenzprofil nicht berücksichtigt. Dies sei bei der angegriffenen Ausführungsform anders, da hier nur für eine gesuchte und vorbekannte Substanz ein Intensitätsmaximum bestimmt werde. Die weitere Analyse diene nur dazu, herauszufinden, ob diese Substanz tatsächlich vorhanden ist oder nicht. Eine Gruppierung finde nicht statt.

Dem Gruppierungsschritt folge nach der Lehre des Klagepatents ein Ausschließungsschritt, bei denen Peaks mit Peakprofilen, die von dem Referenzpeakprofil abweichen, ausgeschlossen werden. Dagegen findet kein Vergleich mit einer in der Datenbank hinterlegten Peakform statt. Hiervon wolle sich das Klagepatent gerade abgrenzen, wie sich aus Abs. [0009] des Klagepatents ergebe. Dagegen erfolge bei den angegriffenen Ausführungsformen kein Ausschluss von Ionen aus einer Gruppe (oder überhaupt eine Gruppierung).

Jedenfalls sei der Rechtsstreit bis zur rechtskräftigen Entscheidung über den Einspruch gegen das Klagepatent auszusetzen, da sich dieses als nicht rechtsbeständig erweisen werde.

Für die weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird ergänzend auf die ausgetauschten Schriftsätze samt Anlagen sowie auf das Protokoll der mündlichen Verhandlung vom 28.06.2016 Bezug genommen.
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die zulässige Klage ist vollumfänglich begründet. Die angegriffenen Ausführungsformen und/oder deren Gebrauch verletzen das Klagepatent (hierzu unter I. und II.). Der Klägerin stehen daher die geltend gemachten Ansprüche aus §§ 139 Abs. 1, Abs. 2, 140a Abs. 1, Abs. 3, 140b PatG, §§ 242, 259 BGB zu (hierzu unter III.). Das Verfahren wird nicht im Rahmen des der Kammer zustehenden Ermessens nach § 148 ZPO ausgesetzt (hierzu unter IV.).

I.
Die angegriffene Ausführungsform verletzt Anspruch 1 wortsinngemäß. Bei deren Verwendung wird von dem Verfahren nach Anspruch 11 wortsinngemäß Gebrauch gemacht.

1.
Das Klagepatent (nachfolgend Abs. zitiert, ohne das Klagepatent jedes Mal explizit zu nennen) betrifft im Allgemeinen Proteomics und die Analyse von Peptiden und Proteinen in einfachen und komplexen Gemischen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Flüssigchromatographie zusammen mit Massenspektrometrie zum Erzeugen von Peptidvorläuferionen und Fragmentionen und Gruppieren dieser Peptidvorläuferionen und Fragmentionen unter Verwendung von Chromatogrammen ausgewählter Ionen (Abs. [0003]). Vereinfacht ausgedrückt ist mit „Gruppieren“ eine Art Sortierung der Ionen gemeint, auf deren Grundlage eine Identifizierung erfolgen kann oder zumindest erleichtert wird.

a)
Eine fundamentale Aufgabe bei den Proteomics ist die Identifizierung und Quantifizierung von Proteinen in biologischen Proben. Hierbei ist die Flüssigchromatographie kombiniert mit Elektrospray-Ionisierungsmassenspektrometrie (ESI-LC/MS) ein wesentliches Werkzeug (Abs. [0005]). Bei herkömmlichen proteomischen Untersuchungen werden Proteine von Interesse typischerweise zuerst verdaut und die sich so ergebenden Peptide sodann charakterisiert (Abs. [0006]). Bei einer LC/MS-Analyse wird der Peptidverdau aufgetrennt und durch flüssigchromatographische (LC) Auftrennung, gefolgt von einer massenspektrometrischen (MS) Online-Analyse analysiert. Es erfolgen also zwei Schritte: Die Auftrennung der Probe durch einen Flüssigchromatographen und anschließend eine Massenspektrometrie.

Bei der Trennung durch Flüssigchromatographie (LC-Auftrennung) wird eine flüssige Probe auf eine Säule aufgetragen, die mit einem porösen Material aufgefüllt ist. Die einzelnen Bestandteile der Probe wechselwirken auf unterschiedliche Weise mit dem Säulenmaterial und durchlaufen die Säule daher mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten. Die Zeit, die ein Stoff zum Durchlaufen der Säule benötigt – d.h. spiegelbildlich: die Zeit, die der Stoff in der Säule zurückgehalten wird – nennt man Retentionszeit (eines Peptids) (Abs. [0007]).

Das Klagepatent verwendet den Begriff „Ursprungsmolekül“, um auf das neutrale Molekül Bezug zu nehmen, das durch die Flüssigchromatographie aufgetrennt wird. Die Flüssigkeit, die den Flüssigchromatographen durchlaufen hat, wird als Eluat bezeichnet.

Die Flüssigkeit am Auslass des Flüssigchromatographen, das die aufgetrennten Ursprungsmoleküle enthält (d.h. das Eluat), wird an das Massenspektrometer weitergeleitet. Dessen Ionisationsquelle ionisiert die Ursprungsmoleküle, indem durch die Entfernung von Elektronen die Atome oder Moleküle positiv geladen werden. Die Ionen, die den Ursprungsmolekülen entsprechen, werden Vorläufer(-ionen) genannt. Sobald sie in das Massenspektrometer eingebracht werden, können die Vorläufer per Kollision in Fragmentionen fragmentiert werden. Das Massenspektrometer analysiert und misst die Masse der Vorläuferionen und der Fragmentionen aus den Ursprungsmolekülen (Abs. [0008]), anhand dieser Masse kann ggf. bestimmt werden, um was für ein Ion es sich handelt.

b)
Nach dem Klagepatent besteht ein herkömmliches Verfahren zum Identifizieren von Peptiden in einem Gemisch darin, die massenanalysierten Ionen (also diejenigen, deren Masse per Massenspektrometrie bestimmt worden ist) mit einer Datenbank zu vergleichen, die Gruppen von Ionen enthält, die bekannten Peptiden entsprechen. Um den Vergleich durchzuführen, müssen die massenanalysierten Ionen in Gruppen von verwandten Ionen eingruppiert werden. Fragmentionen werden also in Gruppen eingeordnet, die wahrscheinlich von dem gleichen Vorläuferion herrühren (Abs. [0009]).

Herkömmliche Techniken gruppieren die Ionen mittels eines Tandem-Massenspektrometers und einer datenabhängigen Selektion und Fragmentierung von Vorläuferionen. Ein Tandem-Massenspektrometer kann Vorläufer in einem ersten Massenspektrometer auswählen, die ausgewählten Vorläufer in einer Kollisionszelle per Kollision fragmentieren und die sich ergebenden Fragmente in einem zweiten Massenspektrometer analysieren. In solchen datenabhängigen Analysen (DDA) erfolgen Gruppierungen auf der Basis lediglich einer Vorläuferionenselektion in dem ersten Massenspektrometer.

Die Daten des Massenspektrometers geben an, wie viele Ionen einer bestimmten Masse detektiert werden. Betrachtet man dies als zeitliche Abfolge, so werden sich unterschiedliche Intensitäten ergeben, d.h. unterschiedliche Mengen von detektierten Ionen. Der zeitliche Verlauf der Intensität korreliert mit der Zeit, die zum Durchlaufen des Flüssigchromatographen (Retentionszeit) benötigt wird. Für ein einzelnes Ion ergibt sich eine einzelne Retentionszeit, die spezifisch für den Typ des Ions ist. Werden aber mehrere Ionen betrachtet, können sich leicht unterschiedliche Retentionszeiten ergeben. Daher steigt und sinkt die Menge der detektierten Ionen, d.h. die Intensität. Das Intensitätsmaximum wird dabei als Peak bezeichnet. Dies ist der Zeitpunkt – d.h. die Retentionszeit – bei der die meisten Ionen einer Masse detektiert wurden. Auf Grundlage des Peaks lässt sich die (Spitzen-) Retentionszeit eines Ionentyps ersehen. Solche Peaks werden als chromatographische Peaks bezeichnet.

An den herkömmlichen Verfahren kritisiert das Klagepatent, dass viele Ursprungsmoleküle chromatographische Peaks aufweisen, die zeitlich überlappen und m/z-Werte (Masse-Ladungs-Verhältnis oder Masse-zu-Ladungs-Verhältnis bzw. kurz Masse) aufweisen, die innerhalb des Transmissionsfensters des ersten Massenspektrometers liegen. In einem solchen Fall wird das in dem zweiten Massenspektrometer erhaltene Fragmentierungsspektrum Fragmente von mehreren Vorläufern enthalten. Dies kann dazu führen, dass irrtümlich Ionen gemeinsam eingruppiert werden, die tatsächlich von zwei oder mehreren unterschiedlichen Ursprungsmolekülen herrühren. Mit anderen Worten: Die Retentionszeit auf Grundlage der chromatographischen Peaks kann nicht immer eine eindeutige Unterscheidung ermöglichen, da zwei Peaks sich überlagern können.

c)
Das Klagepatent wendet sich dem Stand der Technik US 6 717 130 B2 zu, (im Folgenden nach dem Erfinder kurz „Bateman” genannt, vorgelegt als Anlage K.B.3), der ein verbessertes Mittel zum Gruppieren von Ionen beschreibt. Hierin werden Spektren aus Vorläuferionen und Fragmentionen unter Verwendung eines Hoch- und Niedrig-Energie-Umschaltprotokolls erhalten, das als ein Teil einer LC/MS-Analyse einer einzigen Injektion eines Peptidgemisches angewendet wird. Bei solchen Daten enthalten die Niedrigenergiespektren Ionen hauptsächlich von nicht fragmentierten Vorläufern, während die Hochenergiespektren Ionen hauptsächlich von fragmentierten Vorläufern enthalten. Es werden also Spektren in zwei Modi gesammelt – einem Niedrigenergiemodus und einem Hochenergiemodus (Abs. [0011]).

Das Ergebnis dieses Protokolls für jeden Modus ist eine Reihe von Massenspektren über die Zeit. Die Massenspektren können zeitlich kombiniert werden, um einen Satz von Chromatogrammen ausgewählter Ionen zu erzeugen. Diese können auf chromatographische Peaks durchsucht werden. Die Peaks identifizieren wahrscheinlich Ionen. Jedes Ion wird durch seine Spitzenretentionszeit, sein Masse-(zu)-Ladungs-Verhältnis und seine Intensität beschrieben. Dies bezeichnet das Klagepatent als „Chromatogramme ausgewählter Ionen“ bzw. synonym als „Massenchromatogramme“ (Abs. [0012]). D.h. ein Massenchromatogramm stellt für ein bestimmtes, fest gewähltes Masse-Ladungs-Verhältnis (was ggf. einem Ion zugeordnet werden kann) über die Zeit (Retentionszeit) geordnet dar, wie stark die Intensität ist.

d)
Die PCT-Anmeldung Nr. PCT/US05/004180 (WO 2005/079263 A2; nachfolgend die ”’4180-Anmeldung“, vorgelegt in Anlage K.B.4) beschreibt eine zweidimensionale Konvulationstechnik, die auf solche Spektren angewendet werden kann, um Listen von Ionen und die Spitzenretentionszeit, das Masse-Ladungs-Verhältnis und die Intensität jedes Ions zu erhalten.

Folglich ist das Ergebnis des LC/MS-Systems ein Inventar oder eine Liste von Vorläufer- und Fragmentionen, wobei jedes Ion durch seine Spitzenretentionszeit, sein Masse-Ladung-Verhältnis und seine Intensität beschrieben wird. Der Niedrigenergiemodus erzeugt eine Liste von Ionen, die bei Niedrigenergie zu finden sind, die hauptsächlich nicht fragmentierte Vorläuferionen enthält. Der Hochenergiemodus erzeugt eine Liste von Ionen, die bei Hochenergie zu finden sind, die hauptsächlich fragmentierte Vorläuferionen enthält (Abs. [0013]).

e)
Bateman beschreibt, wie Ionengruppierungen auf der Basis lediglich von Retentionszeit der chromatographischen Peaks, wie sie in Massenchromatogrammen zu sehen sind, erfolgen können. Die ‘4180-Anmeldung beschreibt, wie Ionengruppierungen auf der Basis lediglich von der Retentionszeit der Ionen erfolgen können.

Zwei Ionen, die unterschiedliche Retentionszeiten aufweisen, müssen von unterschiedlichen Ursprungsmolekülen abgeleitet sein, während die Fragmentionen desselben Vorläuferions die gleiche Retentionszeit haben. Folglich kann ein Gruppieren auf der Basis von Retentionszeit Ionen eliminieren, die innerhalb einer chromatographischen Peakbreite eines Vorläufers eluieren (d.h. den Flüssigchromatographen verlassen). Durch das Erfordernis, dass Ionen in einer Gruppe die gleiche Retentionszeit aufweisen müssen, werden die Verfahren von Bateman und der ‘4180-Anmeldung Ionen ausschließen, die unterschiedliche Retentionszeiten aufweisen, sogar falls deren Peaks chromatographisch überlappen (Abs. [0015]).

f)
Das Klagepatent kritisiert jedoch, dass es in komplexen Gemischen dennoch sein kann, dass mehrere Ursprungsmoleküle bei im Wesentlichen der gleichen Retentionszeit eluieren. Als ein Ergebnis kann sogar das verbesserte Verfahren, das in Bateman und der ‘4180-Anmeldung beschrieben ist und das Ionen lediglich auf der Basis von Retentionszeit gruppiert, irrtümlicherweise Ionen gruppieren, die tatsächlich von zwei oder mehreren unterschiedlichen eluierenden Molekülen herrühren. Mit anderen Worten besteht die ursprüngliche Problematik (d.h. eine nicht eindeutige Identifizierbarkeit) in bestimmten Fällen auch bei den beiden angeführten, verbesserten Verfahren nach Bateman und der 4180-Anmeldung.

Ausgehend hiervon kann als Aufgabe (technisches Problem) des Klagepatents angesehen werden, die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren weiter zu verbessern, so dass auch dann eine eindeutige Identifizierung möglich ist, wenn sich zwei Peaks überlappen, d.h. wenn zwei Substanzen ähnliche Massen und nicht hinreichend unterscheidbare Retentionszeiten aufweisen.

2.
Zur Lösung schlägt das Klagepatent ein System nach Maßgabe von Anspruch 1 und ein Verfahren gemäß Anspruch 11 vor. Diese Ansprüche können in Form von Merkmalsanalysen wie folgt dargestellt werden:

Anspruch 1:

1.1 System zum Gruppieren von Ionen

1.1.1 unter Verwendung von Daten, die während eines LC/MS-Experiments erhalten werden.

1.2 Das System umfasst einen Flüssigchromatographen,

1.2.1 in den ein Probengemisch zum Auftrennen des Probengemisches in zwei oder mehrere Komponenten eingebracht wird.

1.3. Das System umfasst ein Massenspektrometer,

1.3.1 in das ein Auslass des Flüssigchromatographs eingebracht wird, zum Erzeugen eines oder mehrerer Massenchromatogramme.

1.4 Das System umfasst einen Computer,

1.4.1 der darauf eine Computersoftware ausführt,

1.4.2 um zu bewirken, dass der Computer:

1.4.2.1 massenchromatographische Peaks identifiziert, die einem oder mehreren Ionen in den Massenchromatogrammen entsprechen,

1.4.2.2 die Ionen in eine oder mehrere Ionengruppen auf der Basis einer Retentionszeit gruppiert, die mit den identifizierten Peaks assoziiert ist, und

1.4.2.3 jede der Ionengruppen analysiert, um diejenigen Ionen auszuschließen, deren chromatographische Peaks nicht mit einem chromatographischen Peakreferenzprofil übereinstimmen.

Anspruch 11:

11.1 Verfahren zum Gruppieren von Ionen

11.1.1 unter Verwendung von Daten, die während eines LC/MS-Experiments erhalten werden, umfassend die folgenden Schritte:

11.2 Auftrennen eines Probengemisches in zwei oder mehrere Komponenten,

11.3 Erzeugen eines oder mehrerer Massenchromatogramme,

11.4 Identifizieren von massenchromatographischen Peaks, die einem oder mehreren Ionen in den Massenchromatogrammen entsprechen,

11.5 Gruppieren der Ionen in eine oder mehrere Ionengruppen auf der Basis einer Retentionszeit, die mit den identifizierten Peaks assoziiert ist, und

11.6 Analysieren einer jeglichen der Ionengruppen, um diejenigen Ionen auszuschließen, deren chromatographische Peaks nicht mit einem chromatographischen Peakreferenzprofil übereinstimmen.”

3.
Das anspruchsgemäße System nach Anspruch 1 soll Ionen unter Verwendung der Daten gruppieren, die in einem LC/MS-Experiment gewonnen werden. Bei dem LC/MS-Experiment handelt es sich um die Auftrennung und Analyse von Stoffen in einer Kombination aus Flüssigchromatographen (LC = Liquid Chromatography) und Massenspektrometer (MS, hierbei kann es sich etwa um einen Flugzeitmassenspektrometer handeln). Entsprechend besteht das System aus drei, an sich vorbekannten Komponenten: Neben den bereits erwähnten Flüssigchromatographen (Merkmalsgruppe 1.2) und Massenspektrometer (Merkmalsgruppe 1.3) aus einem Computer, mit einer Computer-Software, welche die Gruppierung der Ionen bewirkt (Merkmalsgruppe 1.4).

Wie im Stand der Technik wird ein Probengemisch in den Flüssigchromatographen gegeben, der dieses in verschiedene Komponenten aufteilt (Merkmal 1.2.1). Der Auslass (Eluat) des Flüssigchromatographen wird dann einem Massenspektrometer zugeleitet (Merkmalsgruppe 1.3). Anders ausgedrückt: Das Probengemisch wird auf Grundlage der Retentionszeit der einzelnen Komponenten vorgetrennt und dann massenspektroskopiert. Das Ergebnis sind Massenchromatogramme, also Chromatogramme für ausgewählte Ionen (Merkmal 1.3.1). Diese schlüsseln das analysierte Probengemisch nach Masse der einzelnen, detektierten Ionen und der Retentionszeit auf, also der Zeit, die ein Stoff zum Durchlaufen des Flüssigchromatographen benötigt. Für einen bestimmten Zeitpunkt, der mit der Retentionszeit korreliert, wird angegeben, welche Masse (Masse-zu-Ladungs-Verhältnis) die detektierten Ionen besitzen. Hieraus lassen sich Rückschlüsse auf die Identität des zu analysierenden Probengemischs schließen.

Wenn aber die Ursprungsmoleküle ähnliche Retentionszeiten haben, geht die erste Trennung im Flüssigchromatographen ins Leere, so dass die einzelnen Ursprungsmoleküle nicht klar unterschieden werden können (vgl. auch Abs. [0074]).

Um auch in solchen Fällen eine eindeutige Identifizierung zu ermöglichen, schlägt das Klagepatent nun in Merkmal 1.4.2.3 bzw. 11.6 vor, auch die Form des chromatographischen Profils zu berücksichtigen. Dies ermöglicht eine Unterscheidung zwischen Peaks, die nicht unterscheidbare Retentionszeiten aufweisen, aber mit unterschiedlichen Ursprungsmolekülen assoziiert sind (Abs. [0023]; vgl. Abs. [0075] zu einem Ausführungsbeispiel). Falls sich die Peakform unterscheidet, können anspruchsgemäße Ausführungsformen zwei verschiedene Moleküle auch dann unterscheiden, wenn sie eine gemeinsame Retentionszeit haben (Abs. [0023]).

Dabei sieht Merkmal 1.4.2.1, vor dass die Software des Computers (Merkmale 1.4, 1.4.1, 1.4.2) die massenchromatographischen Peaks identifiziert. Diesen Peaks lassen sich Informationen zur Masse und zur Retentionszeit entnehmen. Die Peaks werden auf der Basis der Retentionszeit in Ionengruppen eingeordnet (Merkmal 1.4.2.2). In einem weiteren Schritt werden die Ionengruppen unter zur Hilfenahme von Referenzprofilen näher analysiert (Merkmal 1.4.2.3). Jedes Ion hat nicht nur eine Masse und eine (Spitzen-) Retentionszeit (Peak), sondern auch ein bestimmtes Peakprofil, d.h. über die Zeit betrachtet ein bestimmtes Maß des Ansteigens und Abfallens der Intensität. Merkmal 1.4.2.3 sieht vor, dass solche Ionen ausgeschlossen werden, deren Peakprofile nicht mit dem Referenzprofil übereinstimmen. Damit verbleiben am Ende nur Ionen, die dem Referenzion entsprechen, und damit identifiziert sind.

Das in Anspruch 11 beschriebene Verfahren basiert auf denselben Prinzipien. Auch hier kommt ein Flüssigchromatograph kombiniert mit einem Massenspektrometer zum Einsatz, um ein Probengemisch in Komponenten aufzutrennen und eines oder mehrere Massenchromatogramme zu erzeugen (Merkmale 11.1 – 11.3). Hierin werden anschließend die massenchromatographischen Peaks identifiziert, die bestimmten Ionen entsprechen (Merkmal 11.4) und die Ionen auf Basis ihrer Retentionszeit gruppiert (Merkmal 11.5). Anschließend werden die chromatographischen Peakprofile betrachtet und solche Ionen aus der Ionengruppe ausgeschlossen, deren Peakprofil nicht mit einem Peakreferenzprofil übereinstimmen (Merkmal 11.6).
4.
Die Verwirklichung der Merkmale 1 – 2.1 und 1.4/1.4.1 von Anspruch 1 und 11.1 – 11.3 von Anspruch 11 steht zwischen den Parteien zu Recht nicht in Streit, so dass hierzu keine weiteren Ausführungen erforderlich sind.

Aber auch die Verwirklichung der übrigen Merkmale der Anspruche 1 und 11 lässt sich feststellen:

5.
Die Merkmale 1.3/1.3.1 des Systemanspruchs 1,

„1.3. Das System umfasst ein Massenspektrometer,

1.3.1 in das ein Auslass des Flüssigchromatographs eingebracht wird, zum Erzeugen eines oder mehrerer Massenchromatogramme,“

werden von den angegriffenen Ausführungsformen verwirklicht. Diese enthalten unstreitig ein (Flugzeit-) Massenspektrometer. Soweit die Beklagte einwendet, bei den angegriffenen Ausführungsformen erzeugten diese nur Spektren, die an den Computer weitergeleitet werden, nicht aber „eines oder mehrere Massenchromatogramme“, kann dies die Merkmalsverwirklichung nicht erfolgreich in Abrede stellen.

Es ist anspruchsgemäß unerheblich, ob die Massenchromatogramme unmittelbar vom Massenspektrometer erzeugt werden oder dieses nur Daten liefert, aus denen der Computer dann Massenchromatogramme erzeugen kann. Dem Anspruchswortlaut lässt sich keine Anweisung einer unmittelbaren Erzeugung im Massenspektrometer entnehmen. Der Wortlaut „zum Erzeugen“ spricht vielmehr einen Zweck an, nämlich die Erstellung von Massenchromatogrammen, zu dem das Massenspektrometer einen Beitrag liefern soll – der aber nicht zwingend in der fertigen Herstellung der Massenchromatogramme liegen muss.

Es lässt sich auch kein funktionaler Grund dafür erkennen, warum die Massenchromatogramme unmittelbar vom Massenspektrometer erzeugt werden sollen. Bei Massenchromatogrammen handelt es sich um die Kombination der Daten aus dem Flüssigchromatographen und dem Massenspektrometer. Entsprechend sieht Merkmal 1.1.1 die Verwendung von Daten eines LC/MS-Experiments vor. Dem liegt die Vorstellung zugrunde, dass die Messergebnisse beider Instrumente (LC und MS) zusammen genutzt werden. Dies spricht dafür, die Daten von beiden Instrumenten erst im Computer zusammenzufügen, statt dies im Massenspektrometer durchzuführen. Genau dies ist bei den angegriffenen Ausführungsformen der Fall.

6.
Merkmal 1.4.2.1 des Anspruchs 1, wonach die Computersoftware bewirkt, dass der Computer,

„massenchromatographische Peaks identifiziert, die einem oder mehreren Ionen in den Massenchromatogrammen entsprechen,“

und das entsprechende Merkmal 1.4 des Verfahrensanspruchs 11,

„Identifizieren von massenchromatographischen Peaks, die einem oder mehreren Ionen in den Massenchromatogrammen entsprechen,“

werden verwirklicht. Die angegriffene Ausführungsform enthält eine Software nach Merkmal 1.4.2.1. Ferner wird bei der Verwendung der angegriffenen Ausführungsformen von Merkmal 11.4 Gebrauch gemacht.

a)
Der in diesen Merkmalen spezifizierte Identifizierungsschritt besteht in der Auswertung der Daten, die im LC/MS-Experiment gewonnen wurden (vgl. Merkmal 1.1.1 bzw. 11.1.1). Dabei werden in den Massenchromatogrammen Peaks gesucht, also Maxima der Intensität einer bestimmten Masse (m/z). Diese werden identifiziert, indem sie mit (bekannten) Massenchromatogrammen einer oder mehrerer Ionen verglichen werden.

Entgegen der Auffassung der Beklagten verlangt das Klagepatent kein exploratives Vorgehen. Im Anspruch findet sich kein Anhaltspunkt, dass eine gezielte Suche nach bestimmten, vorgegebenen Ionen vom Schutzbereich ausgeschlossen ist. Soweit in den Ausführungsbeispielen eine explorative Suche gezeigt ist – was für Fig. 16 fraglich erscheint – kann dies einen weitergehenden Wortsinn des Anspruchs nicht einschränken. Dass in den Ausführungsbeispielen explorative Suchen gezeigt sein mögen, sagt auch nichts darüber aus, ob eine gezielte Suche („targeted analysis“) vom Anspruch ausgeschlossen ist. Sofern die anspruchsgemäßen Schritte ausgeführt werden, erscheint es für die Anspruchsverwirklichung unerheblich, ob die Suche nach einem Ion offen ist oder dadurch vereinfacht wird, dass die Suche vom Benutzer auf ein Ion eingeschränkt wird. Dem Anspruchswortlaut lässt sich nicht entnehmen, dass die patentgemäße Software auch eine vorher unbekannte Masse bestimmen muss. Damit kann diese auch vorgegeben sein, so dass sich die Suche auf die Identifizierung der für diese Masse bestehenden Peaks beschränkt.

Damit ist es anspruchsgemäß ebenfalls möglich, bei dem Identifizierungsschritt nur eine Ja/Nein-Abfrage durchzuführen, also eine Masse vorzugeben, und nur für diese nach Peaks zu suchen. Auch dies ist eine anspruchsgemäße „Identifizierung“, denn es wird festgestellt, ob Peaks einer bestimmten Masse vorhanden sind oder nicht. Dass nach einer Vielzahl unbestimmter Peaks von verschiedenen Ionen gesucht wird, die identifiziert werden sollen, verlangt der Anspruch nicht.

Der Anspruch unterscheidet nicht zwischen Vorläuferionen und den dazu gehörigen Fragmentionen, sondern spricht neutral von Ionen. Insofern liegt eine Patentverletzung schon dann vor, wenn das Verfahren in Bezug auf Fragmentionen oder Vorläuferionen eingehalten wird.
bb)
Die Merkmale 1.4.2.1 und 11.4 werden von den angegriffenen Ausführungsformen bzw. bei ihrem Gebrauch verwirklicht. Wie die Beklagte selbst ausführt, wird vom Benutzer eine gesuchte Substanz und hieraus resultierend ein bestimmtes Masse-Ladungs-Verhältnis (m/z) vorgegeben. Auf dieser Grundlage werden dann für Fragmentionen die Spektren, die zum Intensitätsmaximum bei diesem Masse-Ladungs-Verhältnis (beispielsweise m/z = 200) beigetragen haben, mit in der Datenbank hinterlegten Spektren verglichen.

Es steht der Merkmalsverwirklichung nicht entgegen, dass die Retentionszeit bei der Suche der Fragmentionen in der angegriffenen Ausführungsform durch die Wahl der gesuchten Substanz eingeschränkt ist. Die Identifizierung kann patentgemäß auch nur darin bestehen, herauszufinden, ob ein Peak eines bestimmten Ions bei einer bestimmten Retentionszeit vorhanden ist oder nicht.

Auch führt es nicht aus der Merkmalsverwirklichung heraus, dass nach dem Vortrag der Beklagten ein Fragmention auch dann ausgewählt werden würde, wenn kein Peak vorhanden ist. Denn unstreitig werden auch Peaks ausgewählt, die bei den weiteren Schritten dann betrachtet werden.

7.
Die Merkmale 1.4.2.2 von Anspruch 1,

„die Ionen in eine oder mehrere Ionengruppen auf der Basis einer Retentionszeit gruppiert, die mit den identifizierten Peaks assoziiert ist,“

und 11.4 von Anspruch 11,

„Gruppieren der Ionen in eine oder mehrere Ionengruppen auf der Basis einer Retentionszeit, die mit den identifizierten Peaks assoziiert ist,“

sind ebenfalls verwirklicht.

a)
Diese Merkmale verlangen eine Gruppierung, die an die Retentionszeit des jeweiligen Ions anknüpft, wobei das Ion auf dieser Grundlage einer bestimmten Gruppe zugeordnet wird. Nicht erforderlich ist patentgemäß jedoch, dass in eine Gruppe nur Ionen mit der gleichen Retentionszeit eingeordnet werden.

aa)
Die Merkmale 1.4.2.2 bzw. 11.4 beschreiben den zweiten Schritt hin zur möglichst genauen Bestimmung eines Ions, nämlich den des Gruppierens auf Grundlage der Retentionszeit. Dabei macht sich das Klagepatent den Umstand zu Nutze, dass mit jedem Peak eine Retentionszeit verbunden ist. Aufgrund dieser Retentionszeit werden die Peaks dann in Ionengruppen eingeordnet. Der Gruppierungsschritt dient dazu, die Auswahl möglicher Ionen zu reduzieren und damit deren Identifizierung näher zu kommen. Durch das Gruppieren auf Grundlage der Retentionszeit können Ionen, die zwar eine ähnliche Masse (Masse-Ladungs-Verhältnis) aber eine andere Retentionszeit besitzen, unterschiedlich gruppiert werden. Dies verringert die Gefahr, ein Ion falsch zu bestimmen, da neben dessen Masse-Ladungs-Verhältnis zudem die Retentionszeit zur Bestimmung herangezogen wird.

bb)
Die Gruppierung hat patentgemäß „auf Basis einer Retentionszeit“ der Peaks zu erfolgen. Dies bedeutet aber nicht, dass eine Gruppe aus Ionen mit der (exakt) gleichen Retentionszeit bestehen muss. Im Anspruchswortlaut bedeutet „einer“ nicht, dass alle gruppierten Ionen in einer Gruppe dieselbe Retentionszeit besitzen müssen. Der Merkmalswortlaut „auf Basis einer Retentionszeit“ spricht nur das zur Gruppierung verwendete Unterscheidungsmerkmal an, nicht aber eine einheitliche Gruppeneigenschaft. Die jeweilige Retentionszeit eines Ions muss daher dafür entscheidend sein, ob dieses Ion in eine bestimmte Gruppe eingeordnet wird. Ob diese Gruppe jedoch nur aus Ionen genau der gleichen Retentionszeit besteht, schreibt der Anspruchswortlaut nicht zwingend vor.

Zwar kann eine Gruppe nur aus Ionen mit der gleichen Retentionszeit bestehen. Patentgemäß möglich ist aber auch, eine Gruppierung auf Basis der Retentionszeit in eine Gruppe, die aus Ionen innerhalb einer Zeitspanne verschiedener Retentionszeiten besteht. Dies belegen die von Anspruch 1 bzw. 11 abhängigen Unteransprüche 7 und 17, die jeweils ein Retentionszeitfenster vorsehen:

„7. System nach Anspruch 1, wobei die Computersoftware bewirkt, dass der Computer ein Retentionszeitfenster auswählt, um die Ionen auf der Basis einer Retentionszeit zu gruppieren.“

„17. Verfahren nach Anspruch 11, das ferner ein Auswählen eines Retentionszeitfensters umfasst, um die Ionen auf der Basis einer Retentionszeit zu gruppieren.“

Das Klagepatent unterscheidet hier konsequent zwischen der Retentionszeit als Eigenschaft, nach der die Gruppierung erfolgt, und einem Retentionszeitfenster als Gruppenmerkmal.

cc)
Die generelle Zulässigkeit eines Retentionszeitfensters als Gruppenmerkmal ergibt sich funktional schon daraus, dass aufgrund von Messfehlern und sonstigen Ungenauigkeiten im Aufbau des Experiments die Retention einer Substanz nicht vollständig und wiederholbar zu einem exakten Zeitpunkt erfolgen kann. So heißt es in Abs. [0020], dass zwar jedes Ion intrinsisch eine spezifische Retentionszeit und eine spezifische Peakform besitzt, die sich nicht unterscheiden. Dennoch ist zu beachten:

„Die gemessenen Retentionszeiten und Peakformen von Ionen können von der Retentionszeit und Peakform ihres Ursprungsmoleküls abweichen, aber diese Abweichungen dürfen lediglich von dem irreduziblen Messfehler oder einer Wechselwirkung aufgrund von nicht verwandten Ionen herrühren.“

Für die Zulässigkeit eines Retentionszeitfensters als Gruppeneigenschaft spricht auch Abs. [0030], wo es im Rahmen der allgemeinen Erfindungsbeschreibung heißt:

„Ionengruppierungen können ausgebildet werden, ohne dass zuerst ein Referenzion identifiziert wird. Zum Beispiel können alle Peakformen innerhalb eines relativ breiten Retentionszeitfensters analysiert werden.“

Schließlich sieht das Klagepatent bei der Beschreibung eines Ausführungsbeispiels (nach Fig. 16) in Abs. [0114] vor, die Retentionszeit eines Referenzions zu verwenden, „um ein Retentionszeitfenster zu definieren“. Anschließend werden „alle Ionen, die innerhalb dieses Fensters fallen, gefunden“.

dd)
Zur Größe des Retentionszeitfensters als Gruppenmerkmal macht der Anspruch keine Vorgaben. Diese steht vielmehr grundsätzlich im Belieben des Fachmanns. Das Retentionszeitfenster sollte aber einerseits so bemessen werden, dass alle Ionen mit dem gleichen intrinsischen Retentionszeitpunkt trotz Messungenauigkeiten etc. in eine Gruppe eingeordnet werden. Andererseits steigt durch die Verwendung eines zu großen Retentionszeitfensters das Risiko, dass zwei nicht zusammengehörige Ionen zusammen gruppiert werden. Mit steigender Größe des Retentionszeitfensters wird die Retentionszeit als Unterscheidungsmerkmal – wie es schon im Stand der Technik bekannt war, vgl. Abs. [0015] – zunehmend leer laufen.

Für das Ausführungsbeispiel in Fig. 16 wird im Klagepatent erläutert, dass dort das Retentionszeitfenster so ausgewählt wird,

„um etwa ein Fünftel einer chromatographischen Peakbreite zu sein, die als die volle Breite bei Halbmaximum des Peaks (FWHM) definiert ist. Folglich wird, falls ein Peak einen FWHM-Wert von 30 Sekunden aufweist, so dann das Retentionszeitfenster derart ausgewählt, dass es +/-3 Sekunden gegenüber der Referenzretentionszeit beträgt“.

Hieraus lässt sich aber keine Lehre herleiten, das Fenster je nach Anwendungsfall nicht größer oder kleiner zu bemessen.

b)
Diese Lehre wird bei der angegriffenen Ausführungsform bzw. ihrer Verwendung verwirklicht. Im „Use average fragements spectrum”-Modus werden Fragmentionen innerhalb eines Retentionszeitfensters betrachtet, das durch die Retentionszeit des gesuchten (unfragmentierten) Vorläuferions definiert wird. Eine Beschränkung der Masse der Fragmentionen findet hierbei nicht statt. Insofern werden die Peaks von allen Fragmentionen betrachtet, die innerhalb des Retentionszeitfensters liegen. Damit erfolgt die Gruppierung auf Grundlage der Retentionszeit. Denn die konkrete Retentionszeit eines Ions entscheidet darüber, ob dieses Ion weiter betrachtet wird (wenn die Retentionszeit innerhalb einer bestimmten Zeitspanne liegt) oder nicht. Damit wird für jedes in das Fenster fallende Ion festgestellt, dass es eine Retentionszeit innerhalb einer bestimmten Zeitspanne besitzt. Patentgemäß ist nicht erforderlich, dass für jedes in das Fenster fallende Fragmention ein (exakter) Retentionszeitpunkt bestimmt wird, solange dieser exakte Zeitpunkt nur für die Gruppierung – ggf. in ein Zeitfenster – entscheidend ist.

Soweit die Beklagte einwendet, die Retentionszeit für diese Peaks werde nicht bestimmt, vielmehr erfolge die Auswahl auf Basis der Intensität, stellt dies die Merkmalsverwirklichung nicht in Abrede. Über die Intensität werden die Peaks betrachtet. Die Bestimmung der Retentionszeit erfolgt über die Wahl des Retentionszeitfensters und der Entscheidung darüber, welche Fragmentionen (bzw. deren Peaks) in dieses hineinfallen.

Es steht der Patentverletzung nicht entgegen, dass der „Use average fragments sprectrum“-Modus nicht das Standardanalyseverfahren der angegriffenen Ausführungsform ist, sondern nur eine optionale Ergänzung. Die Beklagte hat nicht bestritten, dass die angegriffenen Ausführungsformen mit diesem Modus vertrieben werden. Es kommt nicht darauf an, ob eine angegriffene Ausführungsform stets oder nur in einem bestimmten Modus von der patentgemäßen Lehre Gebrauch macht. In beiden Fällen liegt eine Patentverletzung vor. Denn es steht einer Patentverletzung nicht entgegen, dass eine Vorrichtung normalerweise anders bedient wird oder der Hersteller sogar ausdrücklich eine andere Verwendung seiner Vorrichtung empfiehlt und die Abnehmer deshalb von der patentverletzenden Lehre regelmäßig keinen Gebrauch machen, soweit die Nutzung der patentgemäßen Lehre möglich ist (BGH, GRUR 2006, 399 – Rangierkatze). Die Beklagte hat auch nicht in Abrede gestellt, dass dieser Modus während ihrer Schulungen von ihr verwendet wurde.
8.
Merkmal 1.4.2.3 (Systemanspruch 1):

„jede der Ionengruppen analysiert, um diejenigen Ionen auszuschließen, deren chromatographische Peaks nicht mit einem chromatographischen Peakreferenzprofil übereinstimmen.“,

und Merkmal 11.6 (Verfahrensanspruch 11):

„Analysieren einer jeglichen der Ionengruppen, um diejenigen Ionen auszuschließen, deren chromatographische Peaks nicht mit einem chromatographischen Peakreferenzprofil übereinstimmen.”,

werden ebenfalls von den angegriffenen Ausführungsformen bzw. bei deren Benutzung verwirklicht.

a)
Mit den Merkmalen 1.4.2.3 bzw. 11.6 löst das Klagepatent das gestellte Problem, dass trotz Betrachtung von Masse und Retentionszeit eines Ions eine eindeutige Identifizierung nicht möglich ist. Hierzu sieht das Klagepatent vor, zusätzlich das Peakprofil zu betrachten. Das Peakprofil ist – vereinfacht ausgedrückt – das Maß des zeitlichen Ansteigens und Verringerns der Intensität des gemessenen Masse-Ladungs-Verhältnisses vor und nach dem Intensitätsmaximums, also des Peaks. Dem liegt die Erkenntnis zugrunde, dass zwei Ionen zwar die gleichen Masse-Ladungs-Verhältnisse und Retentionszeiten aufweisen können, aber dennoch ein unterschiedliches Peakprofil besitzen. Zur Veranschaulichung wird nachfolgend Fig. 9 des Klagepatents eingeblendet:

Hierbei sind die Peakprofile 902 und 904 normalisiert, wobei der Peak beider Profile bei einer (Spitzen-) Retentionszeit zum Scan 6 eintritt. Retentionszeit und Masse der hier gezeigten Ionen sind also identisch. Wie sich aber bei Betrachtung der Peakprofile 902 und 904 ergibt, muss es sich um verschiedene Stoffe handeln, da sich die Peakprofile unterscheiden. Entsprechend heißt es in Abs. [0081] zu einem Ausführungsbeispiel:

„Falls die Profile unterschiedlich sind, können sie nicht von demselben Ursprungsmolekül herrühren. Falls sie gleich (oder im Wesentlichen nicht unterscheidbar) sind, so werden die entsprechenden Ionen, die zu den nicht unterscheidbaren chromatographischen Peaks führen, dahingehend betrachtet, dass sie von dem gleichen Ursprungsmolekül abstammen.“

Das Klagepatent geht in den Merkmalen 1.4.2.3 / 11.6 davon aus, dass ein Referenzpeakprofil bekannt ist. Ionen, die auf Grundlage der Retentionszeit zwar im Gruppierungsschritt (Merkmale 1.4.2.2 / 11.5) in dieselbe Ionengruppe eingeordnet worden sind, deren Peakprofil aber nicht dem Referenzprofil entsprechend, werden so ausgeschlossen.

Ein Ausschließen kann aber auch darin liegen, dass das verbliebene, zum Referenzion passende Ion ausgewählt wird. Durch das Auswählen eines Ions werden die anderen Ionen (deren Peakprofile nicht mit dem Referenzpeakprofil übereinstimmen) ausgeschlossen im Sinne der Merkmale 1.4.2.3/11.6.

b)
Die angegriffenen Ausführungsformen bzw. deren Verwendung verwirklicht die Merkmale 1.4.2.3 bzw. 11.6. In der Broschüre der Beklagten zu den angegriffenen Ausführungsformen nach Anlage K.B.9 wird auf S. 1 letzter Abs. beschrieben, dass die Profile („peak shape (symmetry), peak width“) zwischen Ausgangsion („parent ion“ – d.h. Vorläuferion) und den „product ions“ (Tochterionen nach der Diktion der Beklagten – Fragmentionen in der Sprache des Klagepatents) verglichen werden:

„When a match is found, the corresponding product ions in the MS/MS spectrum are extracted as chromatograms. A unique co-elution score is generated, which indicates confidence of the correlation between the parent ion and the product ions by abundance, peak shape (symmetry), peak width, and retention time.”

Auf Deutsch:

“Wenn eine Übereinstimmung gefunden wurde, werden die entsprechenden Tochterionen aus den MS-Spektren als Chromatogramme extrahiert. Ein einzigartiger Ko-Eluierungswert wird erzeugt, der die Wahrscheinlichkeit der Übereinstimmung zwischen dem Ausgangsion und den Tochterionen, basierend auf der Menge, Form des Peaks (Symmetrie), Peakbreite und Retentionszeit, anzeigt.“

Wenn sich also bei der Analyse in den angegriffenen Ausführungsformen ergibt, dass Framgentionen („Tochterionen“) und die gesuchte Substanz in der Probe enthalten sein könnten, wird die Wahrscheinlichkeit des Vorhandenseins der Substanz anhand eines Werts („Score“) angezeigt. Dabei werden nur solche Ionen herangezogen, deren Peakprofil mit dem gesuchten (Referenz-) Profil übereinstimmen.

Wie die Klägerin unwidersprochen hierzu ausgeführt hat, wird dabei anhand der Peakprofile entschieden, ob ein Fragmention dazu verwendet werden kann, die Ko-Eluierung zu bestätigen („zu qualifizieren“) bzw. diese für die Bestätigung auszuschließen (vgl. Folie 16 der Präsentation der Beklagten nach Anlage K.B.8).

Damit steht fest, dass in den angegriffenen Ausführungsformen das Peakprofil der gefundenen Ionen mit dem eines Referenzions verglichen wird. Bestehen Übereinstimmungen, werden die gefundenen Ionen genutzt, um daraus den Score zu berechnen. Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass andere Ionen anhand ihrer Peakprofile ausgeschlossen und bei der Score-Bildung nicht betrachtet werden.
II.
1.
Durch den Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform, welche Anspruch 1 verwirklichen, im Inland hat die Beklagte entgegen § 9 S. 2 Nr. 1 PatG unmittelbar von der patentgemäßen Lehre Gebraucht gemacht.

2.
Durch Benutzung der angegriffenen Ausführungsformen im Rahmen von Schulungen (potenzieller) Kunden hat die Beklagte ferner das Verfahren nach Anspruch 11 im Sinne von § 9 S. 2 Nr. 2 PatG unmittelbar wortsinngemäß verwendet.

3.
Schließlich liegt in dem Vertrieb der angegriffenen Ausführungsformen auch eine mittelbare Patentverletzung von Anspruch 11. Gemäß § 10 Abs. 1 PatG ist es jedem Dritten verboten, anderen als zur Benutzung der patentierten Erfindung berechtigten Personen Mittel, die sich auf ein wesentliches Element der Erfindung beziehen, zur Benutzung der Erfindung anzubieten oder zu liefern, wenn der Dritte weiß oder es auf Grund der Umstände offensichtlich ist, dass diese Mittel dazu geeignet und bestimmt sind, für die Benutzung der Erfindung verwendet zu werden.

Bei den angegriffenen Ausführungsformen handelt es sich für den geltend gemachten (Verfahrens-) Anspruch 11 um ein Mittel, das sich auf ein wesentliches Element der Erfindung bezieht. Ein Mittel bezieht sich auf ein Element der Erfindung, wenn es geeignet ist, mit einem solchen bei der Verwirklichung des geschützten Erfindungsgedankens funktional zusammenzuwirken (BGH, GRUR 2004, 758, 761 – Flügelradzähler). Dies ist bei den angegriffenen Ausführungsformen der Fall, da bei deren bestimmungsgemäßer Verwendung von den Merkmalen des Verfahrensanspruchs 11 Gebrauch gemacht wird.

Die (subjektive) Verwendungsbestimmung liegt unproblematisch vor. Die angegriffenen Ausführungsformen sollen von ihren Abnehmern bestimmungsgemäß in patentgemäßer Weise verwendet werden.
III.
Aus den festgestellten Patentverletzungen ergeben sich die nachstehenden Rechtsfolgen:

1.
Da die Klägerin von der Lehre des Klagepatents entgegen der §§ 9, 10 PatG Gebrauch gemacht hat, ist sie gegenüber der Klägerin nach § 139 Abs. 1 PatG zur Unterlassung verpflichtet.

Der Antrag zu Ziff. I.1.b) ist auch hinreichend bestimmt und zulässig, da sich die Begriffe „Massenspektrometer“ und „Software“ insbesondere unter Berücksichtigung der Entscheidungsgründe eindeutig zuordnen lassen.

Da zu einer patentfreien Nutzung der angegriffenen Ausführungsform nicht hinreichend vorgetragen ist, folgt aus der mittelbaren Patentverletzung auch ein Schlechthinverbot.

2.
Die Klägerin hat gegen die Beklagte dem Grunde nach einen Anspruch auf Zahlung von Schadensersatz, der aus § 139 Abs. 2 PatG folgt. Als Fachunternehmen hätte die Beklagte die Patentverletzung bei Anwendung der im Geschäftsverkehr erforderlichen Sorgfalt zumindest erkennen können, § 276 BGB. Da überdies durch die rechtsverletzenden Handlungen der Beklagten die Entstehung eines Schadens hinreichend wahrscheinlich ist, der durch die Klägerin noch nicht beziffert werden kann, weil sie den Umfang der rechtsverletzenden Benutzungshandlungen ohne ihr Verschulden nicht im Einzelnen kennt, ist ein rechtliches Interesse der Klägerin an der Feststellung der Schadensersatzverpflichtung anzuerkennen, § 256 ZPO.

3.
Der Anspruch auf Auskunft über die Herkunft und den Vertriebsweg der angegriffenen Ausführungsformen ergibt sich aufgrund der unberechtigten Benutzung des Erfindungsgegenstands unmittelbar aus § 140b Abs. 1 PatG, der Umfang der Auskunftspflicht aus § 140b Abs. 3 PatG.

Die weitergehende Auskunftspflicht folgt aus §§ 242, 259 BGB. Damit die Klägerin in die Lage versetzt wird, den Schadensersatzanspruch zu beziffern, steht ihr gegen die Beklagten ein Anspruch auf Auskunft im zuerkannten Umfang zu. Die Klägerin ist auf die Angaben angewiesen, über die sie ohne eigenes Verschulden nicht verfügt; die Beklagte wird durch die von ihr verlangten Auskünfte nicht unzumutbar belastet.

Für nicht gewerbliche Abnehmer und die Angebotsempfänger ist der Beklagten ein Wirtschaftsprüfervorbehalt zu gewähren (OLG Düsseldorf, InstGE 3, 176 – Glasscheiben-Befestiger).

4.
Die Klägerin hat ferner gegen die Beklagte einen Anspruch auf Vernichtung aus § 140a Abs. 1 PatG. Eine Unverhältnismäßigkeit im Einzelfall nach § 140a Abs. 4 PatG ist nicht ersichtlich.

5.
Der zuerkannte Anspruch auf Rückruf patentverletzender Ausführungsformen folgt aus § 140a Abs. 3 PatG. Auch insoweit kann eine Unverhältnismäßigkeit gemäß § 140a Abs. 4 PatG nicht festgestellt werden.

6.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 91 Abs. 1 S. 1 ZPO.

Die Entscheidung zur vorläufigen Vollstreckbarkeit folgt aus § 709 ZPO. Der Beklagten muss keine Abwendungsbefugnis nach § 712 Abs. 1 ZPO eingeräumt werden, da von dieser weder hinreichend vorgetragen noch sonst ersichtlich ist, dass die vorläufige Vollstreckung des Urteils für sie einen unersetzlichen Nachteil im Sinne dieser Vorschrift bedeuten würde.
IV.
Das Verfahren wird im Rahmen des Ermessens des Gerichts nicht nach § 148 ZPO im Hinblick auf die anhängige Nichtigkeitsklage ausgesetzt. Eine Aussetzung des Verletzungsrechtsstreits im Rahmen der nach § 148 ZPO zu treffenden Ermessenentscheidung ist grundsätzlich, aber auch nur dann geboten, wenn mit hinreichender Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist, dass das Klagepatent der erhobenen Nichtigkeitsklage oder dem erhobenen Einspruch nicht standhalten wird (BGH, GRUR 2014, 1237, 1238 – Kurznachrichten; OLG Düsseldorf, Urteil vom 11.06.2015 – Az. 2 U 64/14, S. 29 f.).

1.
Eine solche hinreichende Vernichtungswahrscheinlichkeit kann nicht festgestellt werden. Nachdem die zuständige Einspruchsabteilung mit Beschluss vom 16.06.2016 den Rechtsbestand gegenüber den von der Beklagten vorgebrachten Widerrufsgründen festgestellt und das Klagepatent vollumfänglich aufrecht erhalten hat, wäre eine Aussetzung nur dann angezeigt, wenn die nicht mit fachkundigen Technikern besetzte Kammer feststellen könnte, dass die Entscheidung der Einspruchsabteilung offensichtlich falsch ist. Dies kann nicht festgestellt werden, insbesondere da die schriftliche Begründung des Beschlusses der Einspruchsabteilung noch nicht vorliegt.

2.
Aus diesem Grund kann gleichfalls nicht festgestellt werden, dass die Einspruchsabteilung von einer anderen Auslegung des Klagepatents ausgegangen ist, bei deren Anwendung man zu einem anderen Ergebnis als bei der Verletzungsfrage kommen würde.

3.
Ein Hinauszögern des hiesigen Urteils bis zur Veröffentlichung der Gründe der Einspruchsentscheidung, wie von der Beklagten angeregt, war nicht angezeigt. Ein solches Vorgehen würde die Erledigung des Rechtsstreits verzögern und damit das zeitlich begrenzte Ausschließungsrecht des Patentinhabers unangemessen beschränken. Bei einem Abwarten stände der Inhaber eines Patents, dessen Rechtsbestand im Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahren bestätigt wurde, schlechter dar, als der Inhaber eines Patents ohne bestätigten Rechtsbestand. Denn bei letzterem ergeht, wenn keine hinreichende Zweifel am Rechtsbestand bestehen, eine Entscheidung im Verletzungsverfahren, ohne dass auf die Entscheidung im Rechtsbestandsverfahren oder deren Gründe abgewartet wird. Bei bestätigtem Rechtsbestand darf das Verletzungsverfahren daher erst recht nicht durch ein Abwarten auf die Gründe der Einspruchsabteilung verzögert werden.

V.
Der nicht nachgelassene Schriftsatz der Beklagten vom 01.07.2016, der nach dem Schluss der mündlichen Verhandlung eingereicht wurde, fand bei der Entscheidung keine Berücksichtigung. Eine Wiedereröffnung der mündlichen Verhandlung ist nicht geboten, §§ 296a, 156 ZPO.

VI.
Der Streitwert wird auf EUR 500.000,00 festgesetzt.